[發明專利]鹽酸決奈達隆注射組合物、其制備方法及應用

在審

• 申請號: 202210438565.2
• 申請日: 2022-04-20
• 公開（公告）號: CN115702878A
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 郭楨;付俊;盧鵬程;王婷婷;應述歡
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司;上海博志研新藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/343;A61K47/12;A61K47/22;A61K47/26;A61K47/69;A61P9/06
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 張炳楠;呂少楠

本發明公開了鹽酸決奈達隆注射組合物、其制備方法及應用。本發明提供了一種鹽酸決奈達隆注射組合物，其包括鹽酸決奈達隆、環糊精、等滲調節劑、pH調節劑、抗氧化劑和注射用水，所述的環糊精不包括未帶取代基的β?環糊精。本發明鹽酸決奈達隆?環糊精包合物穩定性好、在水中的溶解度大大提高、比鹽酸決奈達隆的溶解度提高了90倍左右，生物利用度高，適合于工業化生產。本發明的鹽酸決奈達隆包合物制備操作簡單，制得的鹽酸決奈達隆包合物易于制備制劑。本發明所制備的鹽酸決奈達隆注射劑，穩定性好，可用于不宜口服給藥的心律失?；颊?。

本申請要求享有2021年8月16日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110936257.8，發明名稱為“鹽酸決奈達隆注射組合物、其制備方法及應用”的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文通過引用的方式結合于本申請中。

技術領域

本發明屬于藥物組合物領域，具體涉及一種鹽酸決奈達隆注射組合物、其制備方法及應用。

背景技術

心律失常(cardiac arrhythmia)是一種常見的疾病，且發病率極高，心律失常的出現，嚴重危害著患者的身體健康，同時對患者的心理造成一定程度的影響。心律失常是由于竇房結激動異常或激動產生于竇房結以外，激動的傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟活動的起源和(或)傳導障礙導致心臟搏動的頻率和(或)節律異常。心律失常是心血管疾病中重要的一組疾病。它可單獨發病亦可與心血管病伴發。可突然發作而致猝死，亦可持續累及心臟而衰竭。根據心律失常發作時的心室率，可將心律失常大致分為快速性心律失常和緩慢性心律失常。由于心律失常的多發性和不定性，當不宜口服給藥時常選用胺碘酮注射液進行治療。然而胺碘酮注射液中碘離子導致的不良反應，另外胺碘酮的超長半衰期且同時為肝酶抑制劑，也限制了其在臨床中的應用，因此亟待開發一種適用于不宜口服給藥患者的抗心律失常注射劑。

鹽酸決奈達隆是由賽諾菲公司研發，2009年7月1日于FDA首次上市，商品名為MULTAQ(邁達龍)，上市劑型為片劑，規格為400mg，用于治療心律不齊，可降低陣發性或持續性房顫(AF)或房撲(AFL)，最近發作的AF/AFL和相關的心血管危險因素(例如，年齡70歲)的患者發生心血管疾病的風險，有竇性心律或將進行心臟復律的，高血壓，糖尿病，先前的腦血管意外，左心房直徑≥50mm或左心室射血分數[LVEF]40％)。

鹽酸決奈達隆(Dronedarone hydrochloride)，化學名為N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲?；?苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺鹽酸鹽，分子式C₃₁H₄₄N₂O₅ S·HCl，分子量593.2；決奈達隆的化學結構式如下：

鹽酸決奈達隆在水中幾乎不溶，易溶于二氯甲烷和甲醇。鹽酸決奈達隆在水性溶液中的溶解度呈現pH依賴性，在pH值為3-5有最大的溶解度，約為1-2mg/ml；在pH值為6-7溶解度顯著降低；當pH＝7時其溶解度約為10μg/ml。由于其較差的水溶性，目前沒有開發出注射劑。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸決奈達隆包合物，其包括鹽酸決奈達隆和環糊精，所述的環糊精不包括未帶取代基的β-環糊精。

根據本發明的實施方案，所述的環糊精可以選自α-環糊精、γ環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。

根據本發明的實施方案，所述的環糊精優選為羥丙基-β-環糊精和/或磺丁基-β-環糊精。

根據本發明的實施方案，所述的環糊精與所述的鹽酸決奈達隆的摩爾比值優選為0.1～100，進一步優選0.2～10，再進一步優選0.3～5，例如1、1.25、2、2.5、3、3.8、4、5、10、20。