[發明專利]一種α-氘代羧酸衍生物類化合物及氘代藥物的合成方法

在審

• 申請號: 202210434830.X
• 申請日: 2022-04-28
• 公開（公告）號: CN115057774A
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 安杰;彭夢琪;李恒朝;李筠玉;覃子軒;趙天效;張小河;王倩
• 申請（專利權）人: 北京綺一舟新材料技術有限公司
• 主分類號: C07C67/30
• 分類號: C07C67/30;C07C69/614;C07C69/616;C07C231/12;C07C233/11;C07D307/54;C07D333/24;C07D295/185;C07D307/52;C07C51/347;C07C57/32;C07C57/38;C07C29/00
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本發明屬于有機合成領域，涉及α?氘代羧酸衍生物、氘代藥物的合成，以及用于合成α?氘代酰胺類化合物，α,β?四氘代醇類化合物，α?氘代羧酸類化合物的一種氫氘交換方法。其特征在于，以五氟苯酚酯為反應物，在三乙胺和重水存在的條件下將其轉化為α?氘代五氟苯酚酯。由于α?氘代五氟苯酚酯具有較高反應活性，可以進一步將其轉化為α?氘代酰胺類化合物、α,β?四氘代醇類化合物或α?氘代羧酸類化合物。本發明解決現有技術中α?氘代羧酸及其衍生物制備方法需要經過冗長的反應步驟或反應過程中涉及到強堿、高溫等極端條件的缺陷。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及α-氘代羧酸衍生物、α,β-四氘代醇類化合物、氘代藥物的合成，以及用于合成α-氘代酰胺類化合物，α,β-四氘代醇類化合物，α-氘代羧酸類化合物的一種氫氘交換方法。

背景技術

氘標記技術被廣泛應用在儀器分析、機理研究、藥物的研發以及材料科學等領域。由于動力學同位素效應，C-D鍵比C-H鍵更穩定。在藥物分子當中引入氘原子，可以減緩藥物代謝。2017年，FDA批準首個氘代藥-氘代丁苯那嗪(Austedo,SD-809)上市；2021年中國國家藥品監督管理局宣布苯磺酸多納非尼片(商品名：澤普生)正式獲批上市。這些氘代藥物的批準上市，使得氘代藥物以及氘代藥物中間體合成方法的需求不斷增加。羧酸類化合物及其衍生物對構建一些藥物分子以及聚合物材料都非常重要。因此，合成α-氘代羧酸衍生物對于氘代藥物以及氘代材料的研發具有重要意義。

α-氘代羧酸衍生物的合成方法主要分為兩類。1)多步法合成(Org.Lett.2019,21,880-884)。首先氘代α-H較強的醛，然后α-氘代醛被氧化成α-氘代羧酸，再通過多個反應步驟轉化為α-氘代羧酸衍生物。冗長的反應步驟是這個方法的明顯劣勢。2)羧酸類化合物H/D交換(ACS Catal.2015,5,1685-1691)。此類方法雖然便利，但是反應需要在高溫條件下進行并且都使用了強堿，比如：n-BuLi,NaH,NaOD等。因此，目前α-氘代羧酸衍生物的合成方法都有一些缺陷，同時也沒有達到工業合成追求的溫和、高效。

發明內容

為了解決現有技術中α-氘代羧酸衍生物類化合物制備中存在的使用強堿、反應步驟冗長等問題，本發明建立了一種基于堿催化羧酸衍生物類化合物的H/D交換方法。該方法可用于制備α-氘代羧酸衍生物類化合物，具有產物氘代率高、區位選擇性好、化學選擇性好、試劑價格低廉、操作簡單、條件溫和、底物適用范圍廣的優點。

上述通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物類化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的羧酸衍生物類化合物與堿、氘供體試劑反應，生成通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物類化合物；

通式(1)中，R¹選自取代或未取代的芳基、雜環基；R¹中所述取代基為烷基、烷氧基、鹵素。

上述通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物的合成方法，其特征在于通式(2)所示的α-氘代羧酸衍生物類化合物與胺在溶劑中反應，生成通式(3)所示的α-氘代酰胺化合物；

通式(2)中R¹選自取代或未取代的芳基、雜環基；R¹中所述取代基為烷基、烷氧基、鹵素。通式(3)中R²，R³選自取代或未取代的烷基、雜環基、芐基；R²，R³中所述取代基為烷基、烷氧基、鹵素。

上述通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物的合成方法，其特征在于通式(1)所示的α-氘代羧酸衍生物類化合物與堿、氘供體試劑、二碘化釤溶液反應，生成通式(4)所示的α,β-四氘代醇化合物；

通式(1)中，R¹選自取代或未取代的芳基、雜環基；R¹中所述取代基為烷基、烷氧基、鹵素。