[發(fā)明專利]一種生物素及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210430578.5
• 申請日: 2022-04-22
• 公開（公告）號: CN114790211A
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設計）人: 張洪真;劉建剛;郭陽;劉小平
• 申請（專利權）人: 浙江花園營養(yǎng)科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 趙芳

本發(fā)明公開了一種生物素及其制備方法，包括以下步驟：(1)產物1和產物2的制備；(2)產物3的制備；(3)硫內酯的制備；(4)格式物的乙醇溶液的制備；(5)加氫物乙醇溶液的制備；(6)生物素的合成；(7)生物素的精制。本發(fā)明提供一種生物素及其制備方法，該方法安全、環(huán)保，其可以簡便、高收率的得到d?生物素，提高d?生物素工業(yè)化生產的效率并降低生產成本。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種生物素及其制備方法。

背景技術

生物素也可稱為維生素B₇，主要存在于大自然中的動植物體內，是一種維持人體正常運動所不可或缺的維生素，也是合成維生素C的必要物質。它是含3個不對稱碳原子的雙環(huán)化合物，共有8種同分異構體，但只有全順式結構的d-生物素才具有生理活性。d-生物素是一種水溶性的B族維生素，又稱維生素H、輔酶R。生物素在自然界普遍存在于動植物體內，尤其是動物的肝、腎、脾、酵母及蛋黃中比較豐富。生物素是羧化酶的輔酶，也是糖、蛋白質和脂肪中間代謝的重要輔酶。人體若缺乏生物素則會引起生長緩慢等營養(yǎng)性疾病、皮炎、食欲不振、惡心、嘔吐、脫發(fā)、體重降低、貧血、血中膽固醇升高和精神抑郁病癥等，因此d-生物素是重要的醫(yī)藥產品和飼料添加劑，市場需求量巨大，其結構式如下：

d-生物素的生產方法主要有直接提取法、微生物合成法、化學合成法三種。其中隨著化學合成法工藝的日益完善，生產成本的降低，化學合成法成為d-生物素的主要來源。化學合成法主要有1949年US2489238公開的Goldberg-Sternbach全合成法。即雙芐基生物素5-[(1R,3aS,6aR)-4,6-二芐基-5-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]戊酸(結構如式II所示)與48％氫溴酸共沸脫芐的d-生物素的制備方法。此法除僅得到33-40％的d-生物素外，仍有30％左右的單芐生物素和25-30％的開環(huán)產物((2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氫噻吩-2-基)戊酸副產物生成，前者需再行脫芐處理，因此氫溴酸單耗高，操作繁瑣，后者要在堿性溶液中與劇毒光氣進行環(huán)化反應而成d-生物素，勞動保護條例要求苛刻且光氣運輸和貯藏受到限制，給工業(yè)化生產帶來不便。CN103788112B、CN104710487B、CN1142166C也公開了以氫溴酸/光氣來脫芐/關環(huán)的改進方法。但是這種方法的整個過程會產生大量的廢水，還要用有機溶劑提取生成的溴化芐，給溴化芐的回收造成難度，不夠環(huán)保、經濟。

因此，本領域亟需研發(fā)一種環(huán)保、生產成本低、安全、高收率、高純度的d-生物素的制備方法，適合工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

針對現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種生物素及其制備方法，該方法安全、環(huán)保，其可以簡便、高收率的得到d-生物素，提高d-生物素工業(yè)化生產的效率并降低生產成本。

為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

一種生物素的制備方法，包括以下步驟：

(1)產物1和產物2的制備：將富馬酸、去離子水加入反應釜中，升溫后滴加溴素，進行溴化反應，反完成后經過濾、干燥得到固體產物；接著將固體產物、芐胺、甲苯加入反應釜，進行回流反應，反應完成后加入液堿，經過濾干燥后得到白色固體；隨后將白色固體、液堿加入反應釜溶解，同時滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液，滴加完成后靜置分層，有機層經減壓蒸餾，過濾干燥得到產物1，水層加入鹽酸酸化至pH為1-2后過濾干燥，得到產物2；

(2)產物3的制備：將步驟(1)中得到的產物1和產物2、甲苯加入反應釜中進行回流反應，反應完成后加入三正丁胺和右胺，進行保溫反應，反應后過濾得到固體鹽；隨后將四氫呋喃、氯化鋰、硼氫化鉀和甲苯加入反應釜中，接著加入固體鹽進行攪拌反應，反應完成后蒸出四氫呋喃，隨后加入水攪拌1-2h后靜置分層，水層進行萃取、蒸餾濃縮、結晶得到產物3；