[發(fā)明專利]一種生物素及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210430578.5
• 申請(qǐng)日: 2022-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN114790211A
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張洪真;劉建剛;郭陽(yáng);劉小平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江花園營(yíng)養(yǎng)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 浙江千克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33246
• 代理人: 趙芳

1.一種生物素的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)產(chǎn)物1和產(chǎn)物2的制備：將富馬酸、去離子水加入反應(yīng)釜中，升溫后滴加溴素，進(jìn)行溴化反應(yīng)，反完成后經(jīng)過濾、干燥得到固體產(chǎn)物；接著將固體產(chǎn)物、芐胺、甲苯加入反應(yīng)釜，進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入液堿，經(jīng)過濾干燥后得到白色固體；隨后將白色固體、液堿加入反應(yīng)釜溶解，同時(shí)滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液，滴加完成后靜置分層，有機(jī)層經(jīng)減壓蒸餾，過濾干燥得到產(chǎn)物1，水層加入鹽酸酸化至pH為1-2后過濾干燥，得到產(chǎn)物2；

(2)產(chǎn)物3的制備：將步驟(1)中得到的產(chǎn)物1和產(chǎn)物2、甲苯加入反應(yīng)釜中進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入三正丁胺和右胺，進(jìn)行保溫反應(yīng)，反應(yīng)后過濾得到固體鹽；隨后將四氫呋喃、氯化鋰、硼氫化鉀和甲苯加入反應(yīng)釜中，接著加入固體鹽進(jìn)行攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后蒸出四氫呋喃，隨后加入水?dāng)嚢?-2h后靜置分層，水層進(jìn)行萃取、蒸餾濃縮、結(jié)晶得到產(chǎn)物3；

(3)硫內(nèi)酯的制備：將乙酸酐、碳酸鉀、硫化氫加入反應(yīng)釜中升溫反應(yīng)，接著加入步驟(2)中得到的產(chǎn)物3、N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后蒸出N,N-二甲基甲酰胺，隨后加入甲苯、水溶解，靜置分層，有機(jī)層減壓蒸餾去除甲苯后得到母液，然后將異丙醇加入母液進(jìn)行冷卻、結(jié)晶、抽濾、烘干得硫內(nèi)酯；

(4)格式物的乙醇溶液的制備：將鎂粉、四氫呋喃加入反應(yīng)釜中，充入氮?dú)猓_始加熱回流，接著滴加1,4-二氯丁烷，滴加完畢后回流4-6h，回流完成后降溫，隨后滴加步驟(3)中得到的硫內(nèi)酯，通入CO₂后降溫，加入水和鹽酸，靜置分層，有機(jī)層依次加入鹽酸和水、8％的碳酸鈉溶液進(jìn)行洗滌，接著蒸餾除出溶劑，加入加氫的乙醇，攪拌，得到格氏物的乙醇溶液；

(5)加氫物乙醇溶液的制備：將步驟(4)中得到的格式物的乙醇溶液、95％乙醇加入反應(yīng)釜中，隨后加入鈀碳，通入氫氣至5-6MPa，進(jìn)行保溫反應(yīng)，保溫完成后降溫、壓濾，壓濾壓力為0.2-0.3MPa，所得濾液即為所述加氫物乙醇溶液；

(6)生物素的合成：將步驟(5)中得到的加氫物乙醇溶液加入反應(yīng)釜中，減壓回收乙醇，加入48％氫溴酸，進(jìn)行回流分芐，分芐完成后降溫至90-100℃，除去粗溴芐，隨后向反應(yīng)液中加入甲苯，攪拌反應(yīng)，攪拌完成后濃縮，調(diào)節(jié)pH，接著滴加三光氣甲苯溶液和液堿，進(jìn)行保溫反應(yīng)，保溫結(jié)束后靜置分層，水相調(diào)節(jié)pH，降溫至0℃，經(jīng)離心、洗滌后得到生物素粗品；

(7)生物素的精制：將步驟(6)中得到的生物素粗品加入到水中，升溫溶解，接著加入活性炭，進(jìn)行保溫脫色，隨后進(jìn)行壓濾，濾液降溫結(jié)晶，離心、烘干，得到生物素成品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物素的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述溴化反應(yīng)溫度為120-130℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3h；回流反應(yīng)溫度為120-130℃，反應(yīng)時(shí)間為4-6h；所述富馬酸、溴素的質(zhì)量比為1：1-3，所述固體產(chǎn)物、芐胺、液堿的質(zhì)量比為1：1.5-2.5：5-10，所述白色固體、滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液的質(zhì)量比為1：5-10。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物素的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述右胺的制備方法如下：將50份鎂、200份四氫呋喃、200份甲苯加入反應(yīng)釜中，在68℃下回流，滴加50-60份氯苯，滴加完畢后冷卻至45℃，然后再滴加15-20份乳酸乙酯，滴加完畢后進(jìn)行蒸餾除去四氫呋喃，接著加入30％鹽酸水解，靜置分層，將有機(jī)層減壓濃縮，經(jīng)冷卻過濾干燥后得到右胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物素的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述回流反應(yīng)時(shí)間為10-12h；所述保溫反應(yīng)溫度為50-60℃，保溫時(shí)間為2-4h；攪拌反應(yīng)溫度為50-60℃，反應(yīng)時(shí)間為2-3h；所述產(chǎn)物1、產(chǎn)物2、三正丁胺、右胺的質(zhì)量比為10：10-15：5-8：10-20；所述固體鹽、氯化鋰、硼氫化鉀的質(zhì)量比為10：3-5：5-8。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種生物素的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述升溫反應(yīng)溫度為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為6-10h；所述回流反應(yīng)溫度為150-155℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5h；所述乙酸酐、碳酸鉀、硫化氫、產(chǎn)物3、N,N-二甲基甲酰胺、異丙醇的質(zhì)量比為8：10-12：5-7：10-15；15-20：30-40。