[發明專利]一種PLGA藥物緩釋微球的制備方法

有效

• 申請號: 202210419063.5
• 申請日: 2022-04-20
• 公開（公告）號: CN114588115B
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 夏海影;潘震
• 申請（專利權）人: 上海瑞凝生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

一種PLGA藥物緩釋微球的制備方法，在乳化溶劑揮發法的基礎上，結合高分子輔助倒相法快速實現乳化和部分固化。本發明所述制備方法同時能實現超過50％的載藥率和超過90％的藥物包封率，并且具有粒徑易控制，工藝易放大，溶劑毒性低，工藝設備簡單的優點。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種PLGA藥物緩釋微球的制備方法。

技術背景

隨著近年來生物技術的快速發展，大量具有潛在的治療用途的藥物出現，然而由于藥物固有的物理和化學不穩定性，給患者口服后，它們在胃的酸性環境中水解而降解，因此它們在胃腸道的生物利用度很低。在非靜脈注射后也可以觀察到相對快速的失活。因此，盡管這些化合物具有高藥理活性，但可能需要重復頻繁的注射高劑量藥物來保持長期的藥物有效性，這對患者來說是一個沉重的負擔，極大的降低患者依從性。如果可以減少給藥的頻率，則可以極大的改進依從性問題。

針對上述的問題，微球形式存在的持續藥物釋放制劑系統是一個很有優勢的解決方案。它通過將活性物質結合在生物可降解聚合物的外殼或基質中來實現活性物質的可控持續釋放。藥物包封于微球中，可以通過調節藥物在聚合物中的擴散速度和解聚合物的降解速度來控制藥物釋放的速度，同時，微球載體可以增加藥物的生物膜的透過性、改變在體內的分布、提高生物利用度等。它們可以通過改變藥物釋放行為來提高治療效果和降低毒性，增加患者的依從性，是一種新型的給藥系統。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)是由兩種單體——乳酸(LA)和羥基乙酸(GA)隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物。PLGA水解以后的產物是乳酸和羥基乙酸，可參與人體的新陳代謝，最終形成二氧化碳和水被排出體外，因此PLGA無毒，反復給藥以后不會在體內蓄積，可以作為一種良好的藥物緩釋載體、組織工程支架材料等應用于生物醫學領域。美國食品藥品監督管理局(FDA)已經認定PLGA具有良好的生物相容性、可生物降解性和安全性，被廣泛應用于人類的臨床醫學研究。

PLGA微球作為藥物載體的制備方法較為多樣，其中以乳化溶劑揮發法簡便實用而最為常用，此外相分離法、鹽析法、噴霧干燥法、乳化交聯法、納米沉淀法、低溫噴霧提取法、超臨界流體技術等方法也各有其優點而常被研究者們所選擇。

乳化溶劑揮發法分為單乳法和復乳法，是制備微球最常用的方法，其原理是將不相混溶的兩種液體通過機械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，被分散成乳滴的液體為分散相，分散乳滴的液體為連續相，分散相溶劑揮發除去后固化成球析出。

乳化溶劑揮發法的一個重要的缺點是油水界面的存在會容易導致藥物，特別是親水性大分子藥物的失活。針對這種問題，專利US 8,802,148 B2公開了一種乳化溶劑揮發-沉淀法來制備載藥PLGA微球，其中溶解PLGA的溶劑選擇的是具有較高水溶性的有機溶劑，在油相和水相混合的過程中，溶劑快速被置換到水相，載藥微球快速形成，實現較高的載藥率和減少藥物在油水界面的接觸時間，提高藥物的穩定性。然而采用高水溶性有機溶劑，會導致乳化時分散相溶劑揮發過快而導致微球形成過程不穩定，容易形成大塊狀沉淀或非球型顆粒，產率不高。為了避免這一問題，通常不得不采用低濃度的PLGA，以保證有足夠的時間乳化形成微球，通常該過程耗時3-5小時。然而低濃度的PLGA以及過長的固化時間會導致微球孔隙率較高，粒徑較小，微球的穩定性也受到影響，藥物突釋明顯，包封率不高。

中國專利文獻CN107714674A公開了一種PLGA微球的制備方法，以親水性納米纖維素作為乳化劑制備PLGA微球。納米纖維素在PLGA微球表面吸附后，作為穩定劑穩定了油水界面。同時由于納米纖維素帶有一定的zeta電位，容易分散，并且不易聚集，油水兩相混合后，無需大量能量的投入，通過簡單超聲，即可形成微球。最后，由于zeta電位的存在，在微球形成過程中，可以通過水相中離子強度的調節，例如加入氯化鈉，可進一步調節微球表面帶電層的厚度，最終達到調節微球粒徑的作用。但是該技術方案中采用的仍然是傳統的乳化溶劑揮發-沉淀法，仍然不能解決PLGA濃度較低，固化時間長的問題。

發明內容