[發明專利]一種葡萄糖和H2

在審

• 申請號: 202210413803.4
• 申請日: 2022-04-19
• 公開（公告）號: CN114668745A
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 錢紅亮;馮婕;楊靜如;陳維;鐘伊南;黃德春
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K38/28;A61K38/44;A61K47/59;A61K47/34;A61P3/10;C08G64/18;C08G64/30;C08G64/42
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發明公開了葡萄糖和H₂O₂雙重響應的雙層交聯聚合物納米遞藥系統及其制備方法和應用，由聚乙二醇，功能化的碳酸酯類和含巰基的羧酸依次通過開環聚合反應形成兩親性三嵌段聚合物骨架，經過苯硼酸衍生物修飾形成兩親性聚合物；含雙鍵的羧酸、鄰二醇類物質依次修飾GOx，再與兩親性聚合物混合。首次將GOx作為氧化葡萄糖機制、糖分子與無環二醇之間的競爭機制和凝膠紫外光交聯有機結合起來，設計和合成新型生物可降解聚合物輔料。GOx與苯硼酸酯共同作用，增強葡萄糖敏感性和H₂O₂敏感性；苯硼酸衍生物與鄰二醇類化合物形成苯硼酸酯和聚合物納米粒紫外光交聯形成雙層交聯結構，增加穩定性，實現胰島素在體內的長效循環。

技術領域

本發明涉及高分子材料學和藥劑及其制備方法和應用，特別涉及一種葡萄糖和H₂O₂雙重響應的雙層交聯聚合物納米遞藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

外源性胰島素是治療糖尿病最為直接的藥物。然而直接注射胰島素存在一些問題，若注射劑量不夠會導致降糖不佳，誘發出現一系列并發癥；若注射劑量過度，則降糖過快，很容易導致低血糖癥狀，不能達到預期的治療效果。利用葡萄糖響應原理制備的納米載體可以完成智能血糖調控系統，在一定程度上可以解決傳統胰島素注射的劑量難以控制、注射次數多等缺點和局限，并且在正常血糖條件下表現出一致且緩慢的基礎胰島素釋放，實時加速胰島素釋放以應對高血糖，可以提供有效的血糖調節，降低低血糖的風險。

構建化學合成的葡萄糖響應型胰島素遞送系統的葡萄糖響應材料主要為葡萄糖氧化酶(GOx)、刀豆球蛋白A(ConA)和苯硼酸(PBA)及其衍生物。GOx對葡萄糖具有高度的選擇性，主要用于葡萄糖傳感系統。含PBA或其衍生物的聚合物，在生理環境中具有高穩定性和耐久性，可以與含有雙羥基基團結構的物質(葡萄糖等)結合，利用過程中PBA電荷狀態的變化以及親水性和疏水性的轉換或者與含二醇化合物的競爭實現胰島素的釋放，為開發用于長效循環的葡萄糖響應材料提供了良好的選擇。另外，為了增強PBA系統的葡萄糖響應性，有研究將GOx和PBA結合使用。GOx氧化葡萄糖時產生的H₂O₂會加速苯硼酸酯(PBE)在體內降解，此外GOx的引入也會增強系統的葡萄糖敏感性。在基于PBA和GOx的葡萄糖響應和H₂O₂響應系統中，GOx通常被包載于納米載體中，如Tong等通過將PBA與PBAE修飾于三嵌段共聚物，設計出葡萄糖和H₂O₂響應性聚合物囊泡(Applied MaterialsInterfaces，2018，10：20014-20024)。相較于游離的GOx，通過化學鍵結合的固定化GOx具有更加迅速的葡萄糖響應性和酶穩定性，如張建軍等(CN113599507A)基于接有苯硼酸的透明質酸-氨基苯硼酸衍生物HA-g-PBA以及修飾有葡萄糖氧化酶的聚乙烯醇生物PVA-g-GOx反應構建出一種新型注射型、可塑性強、粘附性強及生物降解時間可控的水凝膠材料，具有葡萄糖誘導的活性氧響應降解特性。

然而，上述胰島素給藥系統常存在載藥量低、響應性慢、制備工藝復雜、多次循環釋放的載體不穩定等問題，減弱了長效循環的效果，由此導致的大量胰島素突釋可能會造成嚴重低血糖等不良后果。

發明內容

發明目的：本發明目的是提供一種葡萄糖和H₂O₂雙重響應的雙層交聯聚合物納米遞藥系統

本發明另一目的是提供所述葡萄糖和H₂O₂雙重響應的雙層交聯聚合物納米遞藥系統的制備方法和應用。