[發明專利]一種草酰氯單酯的制備方法

在審

• 申請號: 202210404496.3
• 申請日: 2022-04-18
• 公開（公告）號: CN114805065A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 蔡凡平;鄭加宇;劉鳳陽;符義明;白雪;劉旭
• 申請（專利權）人: 阜新孚隆寶醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C67/30
• 分類號: C07C67/30;C07C69/63
• 代理公司: 北京悅和知識產權代理有限公司 11714
• 代理人: 司麗春;劉青霞

本發明公開了一種草酰氯單酯的制備方法，其包括如下步驟：1)以草酸二酯(I)和碳酸氫鹽為原料在無水的醇溶劑中水解，生成草酸單酯的鹽(II)；2)草酸單酯的鹽(II)氯化反應生成草酰氯單酯(III)。本發明選用碳酸氫鹽與草酸二酯反應，反應完后，可以通過離心分離草酸單酯的鹽，僅僅需要烘干醇溶劑(例如甲醇或者乙醇)即可，相對烘干水份可以節約超過80％的烘干時間和熱能。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種草酰氯單酯的制備方法。

背景技術

草酰氯單甲酯/單乙酯是一種用途較廣的精細化工中間體，廣泛應用于醫藥和農藥領域。其生產工藝，主要分為兩類。

路線1：草酰氯與甲醇/乙醇反應

草酰氯與甲醇或乙醇反應，是草酰氯單甲酯/單乙酯的主流合成方法。如EP2940010，CN111978243，CN107417714，CN1891688，CN101638364及CN101638365。

該路線中，使用昂貴的原料草酰氯。草酰氯一般是用草酸與五氯化磷反應制備而來，收率40-60％，會產生大量的含磷酸性廢棄物，環保壓力巨大。

路線2：草酸單酯鉀鹽與氯化亞砜反應

Southwick,Philip L.在Journal of the American Chemical Society,1949,71,2532-8上報道了兩步法合成草酰氯單甲酯：首先，草酸二甲酯在甲醇中，在醋酸鉀作用下，水解成草酸單酯的單鉀鹽，副產醋酸甲酯。然后單鉀鹽與氯化亞砜反應，生成草酰氯單甲酯。

OrganicBiomolecular Chemistry,2011，9(8),2702-2714上，也報道了相同的路線，以合成草酰氯單乙酯。

但上述文獻報道的草酸單酯的單鉀鹽制備工藝中，為了反應順利進行，都會在反應體系中加入一定量的水。在后處理時，為了分離出草酸單酯的單鉀鹽，要么加入大量有機溶劑，如醋酸乙酯，以析出固體產品，如CN105439883；或者減壓蒸出所有溶劑，然后烘干，如WO2005/53609。這兩種處理方法，均有一定的缺陷。前者需要消耗較多的有機溶劑，且需要精餾分離副產物甲醇和醋酸甲酯(醋酸甲酯沸點58℃，甲醇沸點65℃，兩者沸點接近，所以精餾分離具有較大難度)，工序繁瑣。后者雖然不需額外向體系里添加溶劑，但仍然需要精餾分離副產物醋酸甲酯；而且，由于后續氯化反應對體系無水要求較高，含水單鉀鹽的烘干，會比單純烘干溶劑的時間要長3-5倍，生產成本和能耗都比較高。

綜上所述，尚沒有一條經濟環保，且操作簡便的草酰氯單甲酯/單乙酯的合成工藝。

發明內容

發明目的

為克服上述不足，本發明的目的在于提供一種草酰氯單酯的制備方法。

本發明選用碳酸氫鹽與草酸二酯反應，反應完后，可以通過離心分離草酸單酯的鹽，僅僅需要烘干醇溶劑(例如甲醇或者乙醇)即可，相對烘干水份可以節約超過80％的烘干時間和熱能。反應使用的溶劑甲醇或者乙醇，可以不經特殊處理，直接套用在后續生產過程中。

解決方案

為實現本發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一方面，本發明提供了一種草酰氯單酯的制備方法，其包括如下步驟：

1)以草酸二酯(I)和碳酸氫鹽為原料在無水的醇溶劑中水解，生成草酸單酯的鹽(II)；

2)草酸單酯的鹽(II)氯化反應生成草酰氯單酯(III)；