[發明專利]一種帕羅韋德關鍵中間體制備方法及化合物的結構式

在審

• 申請號: 202210389871.1
• 申請日: 2022-04-13
• 公開（公告）號: CN114736151A
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 魯光英;羅志希;蘇位東;周躍輝;譚密
• 申請（專利權）人: 湖南復瑞生物醫藥技術有限責任公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07C271/22;C07C309/66;C07C309/73
• 代理公司: 北京久維律師事務所 11582
• 代理人: 邢江峰

本發明提供一種帕羅韋德關鍵中間體制備方法及化合物的結構式，L?絲氨酸的氨基用BOC保護，與三甲氧基膦反應生成化合物4；化合物4與叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反應得到的化合物5與2,2?二氯丙烷環丙烷化，得到化合物6；將化合物6脫硅基保護得到的化合物7的羥基鹵代，得到化合物8，化合物8環合得到化合物9后脫BOC保護，得到帕羅韋德關鍵中間體的化合物2。本發明以廉價的L?絲氨酸和叔丁基二甲基硅保護的羥基乙醛為原料，通過構建Z式雙鍵，經過環丙烷化，脫硅基保護，最后環合得到制備帕羅韋德的關鍵中間體。本發明該方法操作簡單，該方法原料便宜，合成步驟簡單，有效避免了雙鍵位置異構以及手性消旋的問題，其工藝方法適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機物合成制藥技術領域，更具體地說，尤其涉及一種帕羅韋德關鍵中間體制備方法及化合物結構式。

背景技術

帕羅韋德(Paxlovid)是輝瑞開發的用于新冠肺炎治療的藥物，已獲多個國家批準上市，其主要有效成分結構如化合物1所示。

化合物1合成過程中，化合物2(環丙基的脯氨酸片段)是其關鍵中間體，也是主要的合成技術難點和制約產品成本控制的關鍵所在，現有技術中，該化合物的合成方法如下：

方法一：文獻synthesis(1982,753)以手性羥脯氨酸為原料，甲酯化，氨基上Boc保護，然后將羥基做成離去基團，例如碘，砜基，三氟甲磺酰基，苯硒基；再用堿消除獲得雙鍵，環丙烷化得到環丙基脯氨酸。該方法不僅路線長，在消除獲得雙鍵的時候會產生位置異構，用苯硒基消除雖然不會產生位置異構，但是硒試劑劇毒，三氟甲磺?；龝r還會發生手性消旋，如下式：

方法二：文獻synthesis(2001,46)先合成Boc-二氫吡咯，然后合成消旋的Boc-二氫脯氨酸甲酯，酶水解拆分得到脯氨酸，然后再甲酯化，環丙烷化。該方法缺點在于Boc-二氫吡咯合成不容易，手性拆分后有一半的異構體無用，還要對羧基再次進行甲酯化，如下式：

方法三：文獻Journal?of?Medicinal?Chemistry(2006，6074)?從焦谷氨酸出發，還原羧基到羥基，苯甲醛保護，構建烯烴，環丙烷化，然后還原酰胺，保護氨基，氧化羥基到羧酸并酯化。該路線很長，要采用低溫，四氫鋁鋰等高危險操作，如下式：

發明內容

針對現有技術的上述缺陷和問題，本發明提供一種帕羅韋德關鍵中間體制備方法及化合物的結構式。

為了達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種帕羅韋德關鍵中間體的制備方法，包括步驟：

步驟一、將L-絲氨酸的氨基用BOC保護，與三甲氧基膦反應生成化合物4；

步驟二、化合物4與叔丁基二甲基硅氧基乙醛，反應得到化合物?5；

步驟三、化合物5與2,2-二氯丙烷環丙烷化，得到化合物6；

步驟四、化合物6脫硅基保護，得到化合物7；

步驟五、將化合物7的羥基鹵代得到化合物8；

步驟六、將化合物8環合得到化合物9；

步驟七，化合物9脫BOC保護，得到帕羅韋德關鍵中間體的化合物2。

上述技術方案中，所述BOC保護劑包括Boc-醋酐、(Boc)₂O。

上述技術方案中，所述三甲氧基膦用三乙氧基磷替代。

上述技術方案中，所述步驟三中，化合物5在鋅銅偶聯劑的作用下與2,2-二氯丙烷成環得到化合物6。