[發(fā)明專利]一種AKT抑制劑在制備治療乳腺癌的藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210379020.9
• 申請日: 2022-04-12
• 公開（公告）號: CN114601836B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設計）人: 葉豐;申夢佳;步宏
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P35/00;A61P15/14
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 劉業(yè)芳

本發(fā)明公開了一種AKT抑制劑在制備用于乳腺癌治療中逆轉DNAJC12高表達引起的乳腺癌細胞在使用化療藥物治療中的耐藥性，并促進乳腺癌細胞鐵死亡的藥物中的應用，醫(yī)藥技術領域，解決了現(xiàn)有技術中乳腺癌治療過程中，有大量患者存在化療耐藥的問題。本發(fā)明的AKT抑制劑在制備用于乳腺癌治療中逆轉DNAJC12高表達引起的乳腺癌細胞在使用化療藥物治療中的耐藥性，并促進乳腺癌細胞鐵死亡的藥物中的應用，所述AKT抑制劑為(S)?4?氨基?N?(1?(4?氯苯基)?3?羥基丙基)?1?(7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基)哌啶?4?羧酰胺，即所述AKT抑制劑為Capivasertib。本發(fā)明通過所述AKT抑制劑可逆轉DNAJC12高表達引起的乳腺癌細胞在使用化療藥物治療中的耐藥性，并促進乳腺癌細胞鐵死亡，從而可提高化療藥物的治療療效，使患者獲益。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種AKT抑制劑在制備用于乳腺癌治療中逆轉DNAJC12高表達引起的乳腺癌細胞在使用化療藥物治療中的耐藥性，并促進乳腺癌細胞鐵死亡的藥物中的應用。

背景技術

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥類型，根據(jù)基因表達差異將乳腺癌分為LuminalA，Luminal B，人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）富集和基底樣型乳腺癌。臨床上常根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER），孕激素受體（progesterone receptor，PR），HER2以及增殖指標Ki67的免疫組織化學結果分為Luminal A，Luminal B（HER2+），Luminal B（HER2-），HER2+，三陰型乳腺癌。不同分子分型的乳腺癌具有不同的臨床表現(xiàn)和預后。目前除了常規(guī)手術治療和術后輔助放化療外，乳腺癌新輔助化療已成為臨床II、III期，HER2陽性或三陰性乳腺癌推薦的治療方案。新輔助化療是局部晚期或炎性乳腺癌的規(guī)范治療方法，可將不可手術變?yōu)榭墒中g；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳。新輔助化療后的腫瘤緩解率可以較為直接地反映患者對化療藥物的敏感性，從而不僅可反映腫瘤對后續(xù)治療的響應，也是目前研究腫瘤化療耐藥機制的重要途徑。

乳腺癌的新輔助化療于1970年引入臨床，其中以蒽環(huán)類和紫杉醇類為基礎的新輔助化療是最常見的方案。2003年-2011年接受新輔化療的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者從12.2%提高到24%；蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案的病理完全緩解率為11%-31%，蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案的病理完全緩解率為8%-16%。對于不同分子分型的乳腺癌，雌孕激素受體陽性乳腺癌雖然預后較好，但對化療的敏感性最差，腫瘤可能對新輔助化療有反應，但病理完全緩解并不常見。另外，由于缺乏治療靶點，化療是三陰性乳腺癌的主要治療方法，但仍有部分患者無法從中獲益。三陰性乳腺癌新輔助化療的病理完全緩解率約30%，高于ER陽性的Luminal A和Luminal B亞型。然而，約20%的乳腺癌患者對新輔助化療不敏感；8%-10%的患者在接受新輔助化療后出現(xiàn)疾病進展，甚至失去局部治療的時機；在三陰性乳腺癌患者中，30%-50%會產(chǎn)生新輔化療耐藥。化療藥物耐藥已成為有效治療癌癥的主要障礙。因此對乳腺癌化療理論及耐藥機制的研究，有望逆轉耐藥的過程。

阿霉素是蒽環(huán)類代表藥物，有研究表明，阿霉素治療可以從多個途徑導致鐵代謝的改變，而這也是阿霉素引起心肌受損副作用的重要原因。有研究表明，阿霉素誘導的HO-1上調(diào)通過亞鐵血紅素降解促進非血紅素鐵的積累，進而導致脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。但是，目前尚未有研究報道阿霉素通過鐵死亡途徑導致癌細胞死亡的理論機制。