[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺內(nèi)標(biāo)試劑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210378712.1
• 申請(qǐng)日: 2022-04-12
• 公開（公告）號(hào): CN115960051A
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王瑋;李珂珂;李宇孟;潘黎東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 譜同生物醫(yī)藥科技（常州）有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42;C07B59/00;G01N33/02;G01N1/28
• 代理公司: 鹽城高創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32429
• 代理人: 陳民

1.一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺內(nèi)標(biāo)試劑的制備方法，該穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺內(nèi)標(biāo)試劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺)所示：

其中*為¹²C或¹³C，X為H或D，其特征在于，其制備路線為：

其中*為¹²C或¹³C，X為H或D，Y為Cl、Br或I，制備步驟如下：

(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)、加入穩(wěn)定同位素標(biāo)記鹵代苯(I)，然后加入2-氨基-4，6-二甲基嘧啶、催化劑、配體、有機(jī)溶劑、堿存在條件下，在30℃～150℃條件下，反應(yīng)6～48小時(shí)；TLC跟蹤反應(yīng)原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合溶液用水淬滅，過濾，濾液用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，依次用水洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，加入干燥劑干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記嘧霉胺內(nèi)標(biāo)試劑的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，催化劑為三(二亞芐基丙酮)二鈀、雙二亞芐基丙酮鈀、醋酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀中的任意一種或幾種；配體為三(鄰甲基苯基)磷、三(環(huán)己基)磷、三(2-呋喃基)膦、三(異丙基)磷、三(叔丁基)磷、二叔丁基新戊基膦、2-二環(huán)己基磷-2’-甲基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基磷-2’，6’-二甲基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2’，6’-二甲氧基-聯(lián)苯、2-二-叔丁膦基-2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯、正丁基二(1-金剛烷基)膦、1，1’-聯(lián)萘-2，2’-雙二苯膦、4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽、雙(2-二苯基磷苯基)醚、2-二環(huán)己膦基-2’-(N，N-二甲胺)-聯(lián)苯、1，2-雙(二苯基膦)乙烷、1，3-雙(二苯基膦)丙烷、1，2，3，4，5-戊苯基-1’-(二叔丁基磷基)二茂鐵、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、1，1’-雙(二叔丁基膦)二茂鐵、N，N-二甲基-1-(2-聯(lián)苯膦基)二茂鐵乙胺中的任意一種或幾種；溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜中的任意一種或幾種；堿為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀中的任意一種或幾種；穩(wěn)定同位素標(biāo)記的鹵代苯為氘標(biāo)記、¹³C標(biāo)記的氯苯、溴苯、碘苯中的任意一種；反應(yīng)溫度為30℃～150℃；反應(yīng)時(shí)間為12～48小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記甲氨蝶呤內(nèi)標(biāo)試劑的制備方法，其特征在于：所述化合物(I)與催化劑的摩爾比為(1：0.001)～(1：0.05)；所述化合物(I)與配體的摩爾比為(1：0.005)～(1：0.1)；所述化合物(I)與堿的摩爾比為(1：1)～(1：3)；所述化合物(I)與2-氨基-4，6-二甲基嘧啶的摩爾比為(1：1～1：1.5)；反應(yīng)溫度為80℃～120℃；反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。