[發明專利]一種靶向PD-L1的PET顯像探針124

在審

• 申請號: 202210371283.5
• 申請日: 2022-04-11
• 公開（公告）號: CN114891105A
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 程登峰;程遠;石岱;徐展;林卿玉;石洪成
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K1/107;A61K51/10;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 楊芳

本發明提供一種靶向PD?L1的PET顯像探針¹²⁴I?Durva?F(ab')₂，所述探針為核素¹²⁴I修飾的PD?L1單克隆抗體F(ab')₂片段，所述PD?L1單克隆抗體為Durva l umab單克隆抗體或其類似物。本發明提供的¹²⁴I?Durva?F(ab')₂探針對PD?L1具有高親和力和特異性，在肝臟、骨骼中非特異攝取率低，有助于提高對肝臟、骨骼這兩處易出現原發性或轉移癌灶部位的識別靈敏度和準確率。探針¹²⁴I?Durva?F(ab')₂在體內清除速度顯著提高，僅需4h即可獲得可供診斷的圖像。

技術領域

本發明涉及腫瘤技術領域，尤其涉及一種靶向PD-L1的PET顯像探針¹²⁴I-Durva-F(ab’)₂及其制備方法和應用。

背景技術

抗PD-1/PD-L1療法是指單克隆抗體(mAb)阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，恢復T細胞的活化，從而介導抗腫瘤免疫再激活。在多種腫瘤，尤其是實體瘤的治療中占據重要地位。抗PD-1/PD-L1單克隆抗體，如Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab，已在晚期癌癥患者中顯示出臨床應用前景。治療前，患者常通過免疫組織化學(Immunohistochemistry，IHC)來檢測原發灶或轉移灶中PD-L1的表達情況，以確定是否適合抗PD-1/PD-L1治療。在一項回顧性研究中，IHC的結果只與不到29％的患者的預后相關，其原因可能包括以下幾點^[1]：(1)PD-L1表達的時空異質性；(2)標本采集的局限性；(3)不同腫瘤驅動免疫原性的能力可能存在差異(Davis A A,Patel V G.The role of PD-L1expression as a predictive biomarker:an analysis of all US Food and DrugAdministration(FDA)approvals of immune checkpoint inhibitors[J].J ImmunotherCancer,2019,7(1):278.)。因此，迫切需要一種兼備高靈敏度和高特異性的方法來檢測PD-L1的表達。為了解決這一問題醫學家們進行了很多有意義的研究，如光學成像、光聲成像、磁共振成像和核醫學成像。其中，核醫學成像似乎是最可行的解決方案。

免疫正電子發射斷層掃描(immuno-Positron Emission Tomography，immunoPET)是指通過PET成像獲取放射性核素標記示蹤劑的分布，以無創的評價病灶中靶點的表達情況，結合了前體非凡的靶向特異性和親和力以及PET優越的成像靈敏度和分辨率。隨著長半衰期核素在臨床中的應用和在抗體的開發中的逐漸普及，免疫PET成像在評估生物標志物的表達和預測治療的可能療效等方面承擔了越來越重要的任務。在一項對25名不同類型的局部晚期或轉移性癌癥患者進行的⁸⁹Zr-DFO-Atezolizumab免疫PET成像的研究中，表明免疫PET不僅可以評估PD-L1的表達，而且可以預測患者對免疫阻斷治療的臨床反應(Bensch F,van der Veen E L,Lub-de Hooge M N,et al.(89)Zr-atezolizumab imagingas a non-invasive approach to assess clinical response to PD-L1 blockade incancer[J].Nat Med 2018,24(12):1852-1858.)。然而，由于標記方法和抗體本身的特點，限制了⁸⁹Zr標記的Atezolizumab在病灶位于肝、骨等部位時的應用，而抗PD-L1免疫治療在癌癥領域中主要應用于局部晚期或伴有遠處的患者，肝與骨正是這部分患者常見的癌癥轉移部位，難以實現有效診斷。