[發明專利]一種2,4,5-三氟芐溴的制備方法

在審

• 申請號: 202210369626.4
• 申請日: 2022-04-08
• 公開（公告）號: CN114591141A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 張星;胡杰;于波;林春才
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07C25/13
• 分類號: C07C25/13;C07C17/32;C07C17/383;C07C17/392;C07C17/38
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 劉廣南

本發明涉及精細化工中間體領域，特別是涉及一種精細化工中間體2,4,5?三氟芐溴的制備方法，本發明以1,2,4?三氟苯為原料，經溴甲基化一步反應制備2,4,5?三氟芐溴，原料廉價易得，成本低，反應步驟少，反應條件溫和，易于工業化生產，收率可達90％，純度可達99.8％，滿足藥物中間體的使用要求。

技術領域

本發明屬于精細化工中間體制備方法的技術領域，具體涉及2,4,5-三氟芐溴的制備方法。

背景技術

2,4,5-三氟芐溴是合成Ensitrelvir(S-217622)的重要中間體。Ensitrelvir是日本鹽野義制藥公司最新開發的治療新冠的口服藥，是第一個具有口服活性的，非共價的、非肽SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制劑。根據以428名12歲以上輕癥與中度癥狀感染者為對象實施的臨床試驗結果顯示，在服用3天鹽野義口服藥之后，在第4天，有80％的人已經檢測不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天檢測，100％的人身上的新冠病毒已經完全消失。

目前市場中的新冠口服藥治療效果對比來看，日本鹽野義療效最好，美國瑞輝在后，美國默東沙較差，當前上市主流為美國輝瑞口服新藥。在全球疫情如此嚴峻之下，日本的鹽野義新冠藥Ensitrelvir上市預期有望將獲得較大的市場空間。作為Ensitrelvir的重要中間體，2,4,5-三氟芐溴的合成開發具有廣闊的市場前景。

目前文獻報道的關于2,4,5-三氟芐溴的制備方法如下：

專利CN103553900A公開了以2,4,5-三氟苯甲酸為起始原料，先跟氯化亞砜反應制備2,4,5-三氟苯甲酰氯，再用四氫鋁鋰還原成2,4,5-三氟芐醇，最后跟氫溴酸反應制備2,4,5-三氟芐溴。該路線起始原料2,4,5-三氟苯甲酸價格較高，市場供應量少，而且反應步驟長，反應時間長，綜合成本很高，不利于工業化生產。

專利CN112851493A公開了以2,4,5-三氟甲苯進行鹵代反應制備2,4,5-三氟芐溴，鹵化劑為溴素、NBS、氫溴酸雙氧水、二溴海因中的一種，但該文獻并未公開上述反應的具體實例，因此其反應條件及產物收率等均未公開。

有鑒于此，本領域亟需一種適合工業化生產的2,4,5-三氟芐溴的制備方法。

發明內容

本發明針對現有技術存在的問題，提供了一種2,4,5-三氟芐溴的制備方法，所述方法工藝簡單，步驟少，原料價廉易得，產物收率和純度較高，原子經濟性高，適合工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種2,4,5-三氟芐溴的制備方法，包括以下步驟：

向1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入溴化劑進行溴甲基化反應，得到2,4,5-三氟芐溴。

根據本申請的一個實施方案，所述溴化劑為溴化鈉、溴化鉀、溴化鋅、溴化氫中的一種或幾種的混合物；

優選地，所述溴化劑為溴化鈉或溴化鉀；更優選地，所述溴化劑為溴化鈉。

根據本申請的一個實施方案，所述反應中還加入酸；所述酸選自硫酸、氫溴酸、磷酸、醋酸中的一種或多種；優選地，所述酸為硫酸。

根據本申請的一個實施方案，溴化劑與酸的最優組合為溴化鈉和硫酸。

根據本申請的一個實施方案，所述1,2,4-三氟苯、多聚甲醛、溴化劑的摩爾比為1:1～5:1～5，優選1:1～3:1～3，多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數計；所述溴化劑與酸的摩爾比為1:1～3，優選1:1.2～1.8。

根據本申請的一個實施方案，所述反應可以在較寬的溫度范圍內進行，例如0～100℃，優選的反應溫度為60～80℃，更優選的反應溫度為70～80℃。

根據本申請的一個實施方案，所述反應時間為6-30h，優選的反應時間為15-25h。