[發(fā)明專利]一種可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法

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• 申請日: 2022-04-07
• 公開（公告）號: CN114957647A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設計）人: 殷俊;楊廣威;閆金浩;馬超
• 申請（專利權）人: 合肥工業(yè)大學
• 主分類號: C08G65/338
• 分類號: C08G65/338;C08G65/334;C08G65/325;C08G65/331;C08G65/333;A61K31/4745;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 合肥云道爾知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 34230
• 代理人: 司楠

本發(fā)明公開了一種可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，所述方法包括以下步驟：三聚體結構的喜樹堿前藥單體的制備；帶雙鍵的酸響應性可去除聚乙二醇的制備；雙重響應性高載藥量聚前藥的制備；可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備：將制備的雙重響應性高載藥量聚前藥在去離子水中自組裝從而得到可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體。本發(fā)明大大提高了喜樹堿藥物的載藥量，另外雙重響應性不僅實現了喜樹堿藥物的可控釋放，還在去除聚乙二醇鏈后尺寸變小，進而提高了納米載體與細胞的結合能力，提高了抗腫瘤功效。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法。

背景技術

眾所周知，癌癥在生物醫(yī)學領域又被稱為惡性腫瘤，是正常的細胞發(fā)生突變的結果。其生物學特征為快速增殖，通過逃避生長抑制劑對細胞死亡的抵抗力，從而實現復制性永生，侵襲和轉移。由于癌癥極易轉移，現在的醫(yī)學水平很少做到完全治愈癌癥，使得癌癥已成為對全球醫(yī)療保健領域的巨大挑戰(zhàn)。

喜樹堿()是一類非常著名的抗癌藥物，由于其藥效顯著，因而廣受人們的喜愛。其分子式為，從臨床實驗到應用一共經歷了十年的時間。后來廣大研究者們又在前人的基礎上進行了數年的系統(tǒng)研究，現已成功研制出了多種喜樹堿衍生物類抗癌藥物。研究表明細胞核中的拓撲異構酶有掌控和影響細胞代謝時的拓撲狀態(tài)的能力，其通過相應的生理作用使不能復制，進而造成不可逆的鏈破壞，導致細胞凋亡。雖然喜樹堿具有顯著的治療效果，但是作為一種小分子藥物使得它也存在種種缺點。為了提高的生物利用度和溶解度，經常使用改性過的單體藥物通過相應的聚合方法得到特定的兩親性聚合物，進而有效的提高了其溶解度和載藥量。

為解決傳統(tǒng)化學藥物存在的不足，研究人員經過大膽的嘗試，并在前人的基礎上發(fā)展出了納米藥物遞送系統(tǒng)。納米醫(yī)學為納米科學的一個在醫(yī)學領域的分支，也屬于一個集合了眾多領域的交叉領域。近年來有著多種功能的納米藥物在克服了重重困難之后，終于將治療腫瘤的相關試劑送至腫瘤部位。

所謂的前藥即是通過化學鍵把相關藥物連接到分子基體上，此時藥物不具備活性，只有通過相應的生物體內的轉化，才能使化學鍵斷裂釋放出活性藥物，進而發(fā)揮作用。為了解決像載藥量和載藥率都較低、膠束穩(wěn)定性較差、還存在過早釋放的缺點等相關問題，科學家們提出了一種解決方案，通過化學鍵將藥物連接在大分子上。即提出了前藥的概念。相對于聚合物膠束，前藥大大提高了藥物的載藥率和載藥量，也改善了其穩(wěn)定性，具備很大的優(yōu)勢。

為了延長納米載體的血液循環(huán)時間，從而使其到達特定的腫瘤部位發(fā)揮治療效果，研究人員進行了大量的相關工作。研究人員發(fā)現在納米載體表面加一層親水性的聚乙二醇，由于乙二醇帶有微弱的負電荷，進而延長了納米載體在血液循環(huán)中的時間，進而改善了納米載體的治療效果。但是盡管納米載體的聚乙二醇化可以讓其在血液循環(huán)中達到較好的“隱身”效果，而被廣泛應用，但是聚乙二醇化也將增大納米載體尺寸，限制了納米載體表面基團與生物界面的相互作用，進而阻礙它們的組織滲透能力和與細胞的結合能力，大大影響了納米載體的抗腫瘤功效。

眾所周知，刺激響應性前藥在降低藥物毒性進而降低藥物對機體的毒副作用方面很安全有效，但是影響其成為一種高效的藥物的主要限制因素是刺激響應性前藥自身比較低的藥效。而為了達到治療效果，使得需要不可避免地引入大量的藥物載體以提高藥效，但是多次給藥又有導致腫瘤細胞產生耐藥性的后果。因此如何提高前藥的載藥量以解決實際臨床應用時藥效不足的難題，是該領域需要急切解決的挑戰(zhàn)。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其大大提高了喜樹堿藥物的載藥量，雙重響應性的設計不僅可以實現藥物的可控釋放，還可以通過酸響應性去除聚乙二醇鏈使得納米載體的尺寸變小，進而提高了納米載體與細胞的結合能力，提高抗腫瘤功效。

為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

一種可變形雙重響應性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，所述方法包括以下步驟：