[發(fā)明專利]一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210362259.5
• 申請(qǐng)日: 2022-04-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114957647A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷俊;楊廣威;閆金浩;馬超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G65/338
• 分類號(hào): C08G65/338;C08G65/334;C08G65/325;C08G65/331;C08G65/333;A61K31/4745;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 合肥云道爾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 34230
• 代理人: 司楠

1.一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)三聚體結(jié)構(gòu)的喜樹(shù)堿前藥單體的制備：以均三芐醇為起始原料，通過(guò)保護(hù)羥基，硝化帶上硝基，氫化變成氨基，三光氣活化氨基后通過(guò)反應(yīng)帶上甲基丙烯酸酯類的二硫化物，酸性離子交換樹(shù)脂脫保護(hù)，連接上喜樹(shù)堿藥物分子，形成了喜樹(shù)堿前藥單體；

(2)帶雙鍵的酸響應(yīng)性可去除聚乙二醇的制備：以分子量2000的甲氧基聚乙二醇為起始原料，通過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯活化羥基進(jìn)而通過(guò)與疊氮化鈉反應(yīng)帶上疊氮基團(tuán)，把疊氮基團(tuán)氫化成氨基，得到氨基聚乙二醇，氨基聚乙二醇與炔基官能化的對(duì)羥基苯甲醛反應(yīng)得到酸響應(yīng)性聚乙二醇，與開(kāi)環(huán)后的甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)，得到帶雙鍵的酸響應(yīng)性可去除聚乙二醇；

(3)雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥的制備：由基于三聚體結(jié)構(gòu)的谷胱甘肽響應(yīng)性喜樹(shù)堿前藥單體和帶雙鍵的酸響應(yīng)性可去除的聚乙二醇通過(guò)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合，形成了雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥；

(4)可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備：將制備的雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥在去離子水中自組裝從而得到可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其特征在于，所述喜樹(shù)堿前藥單體的制備方法具體包括以下步驟：

a、帶端羥基和二硫鍵的甲基丙烯酸酯類分子的合成：

將甲基丙烯酰氯和雙羥乙基二硫化物反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到帶端羥基和二硫鍵的甲基丙烯酸酯類分子；

b、叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)均三芐醇的三個(gè)-產(chǎn)物的合成：

將均三芐醇和叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)均三芐醇的三個(gè)-產(chǎn)物；

c、已保護(hù)均三芐醇-的硝化產(chǎn)物的合成：

將保護(hù)均三芐醇的三個(gè)-產(chǎn)物和濃硝酸反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到已保護(hù)均三芐醇-的硝化產(chǎn)物；

d、已保護(hù)均三芐醇-的氫化產(chǎn)物的合成：

將已保護(hù)均三芐醇-的硝化產(chǎn)物和水合肼進(jìn)行氫化反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到已保護(hù)均三芐醇-的氫化產(chǎn)物；

e、含二硫鍵和已保護(hù)均三芐醇-的甲基丙烯酸酯類分子的合成：

將已保護(hù)均三芐醇-的氫化產(chǎn)物和三光氣反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到帶端-和已保護(hù)均三芐醇-產(chǎn)物；

將已保護(hù)均三芐醇-產(chǎn)物和帶端-產(chǎn)物和帶端羥基和二硫鍵的甲基丙烯酸酯類分子反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到含二硫鍵和已保護(hù)均三芐醇-的甲基丙烯酸酯類分子；

f、含二硫鍵和均三芐醇-脫保護(hù)的甲基丙烯酸酯類分子的合成：

將已保護(hù)均三芐醇-的甲基丙烯酸酯類分子和酸性離子交換樹(shù)脂反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到含二硫鍵和均三芐醇-脫保護(hù)的甲基丙烯酸酯類分子；

g、三聚體結(jié)構(gòu)的喜樹(shù)堿前藥單體的合成：

將含二硫鍵和均三芐醇-脫保護(hù)的甲基丙烯酸酯類分子和喜樹(shù)堿經(jīng)三光氣反應(yīng)后的酰氯中間體反應(yīng)，分離，洗滌并干燥后得到三聚體前藥結(jié)構(gòu)的喜樹(shù)堿前藥單體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其特征在于：所述步驟b中，均三芐醇、叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1：4.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其特征在于：所述步驟c中，保護(hù)均三芐醇的三個(gè)-OH產(chǎn)物和濃硝酸反應(yīng)在零下20℃的環(huán)境下進(jìn)行。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可變形雙重響應(yīng)性高載藥量聚前藥納米載體的制備方法，其特征在于：所述步驟d中，氫化反應(yīng)在鈀碳的催化作用下進(jìn)行。