[發明專利]一種合成那氟沙星中間體的方法

有效

• 申請號: 202210353382.0
• 申請日: 2022-04-06
• 公開（公告）號: CN114890945B
• 公開（公告）日: 2023-09-05
• 發明（設計）人: 方典軍;潘剛;張銘錫;魏克思;趙慶迪;付朋;姜云功
• 申請（專利權）人: 大連萬福制藥有限公司;北京世紀邁勁生物科技有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18;C07D455/04
• 代理公司: 大連星海專利事務所有限公司 21208
• 代理人: 楊翠翠

一種合成那氟沙星中間體的方法，其屬于醫藥中間體的技術領域。該方法在還原制備那氟沙星中間體時引用一種新型自制10%?Ni/C催化劑，催化活性高，價格低廉，反應條件溫和，常溫常壓的氫氣氛圍下可以將該步的反應產率提高到95%以上。新型10%??Ni/C催化劑代替傳統Pd金屬催化劑，可以避免Pd催化劑氧化，受反應環境影響催化活性降低，新型催化劑歷經20次循環之后，催化劑活性并沒有發生明顯降低。并且經過更改的反應后，中間產物不用分離純化，生產流程大為簡化，同時減少純化使用的有機溶劑帶來的環境污染，最終的產品純度非常高。該方法具有產率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，節省能源等諸多優點，符合綠色反應的現代化工生產要求。

技術領域

本發明涉及研發一種合成那氟沙星中間體的方法，其屬于醫藥中間體技術領域。

背景技術

那氟沙星(Levetiracetam)，別名那地沙星，是一種灰白色結晶固體的化學品。那氟沙星是由日本大冢公司開發研制的第三代喹諾酮類抗菌藥，1993年以1％軟膏首次在日本上市用于治療痤瘡(俗稱粉刺,是一種常見的毛囊、皮脂腺慢性炎癥疾病，好發于青春期)，那氟沙星是一種新型的DNA拓撲異構酶抑制劑。對G+菌、G-菌、厭氧菌等都有效，而且對產生b-內酰胺酶的細菌與MRSA同樣有效，對皮膚感染主要致病菌痤瘡丙酸桿菌的最小抑菌濃度僅為0.78mg/ml。目前使用其1％軟膏治療痤瘡和毛囊炎，療效高，有效率高達81.3％，副作用小，3946例患者中只有56例出現副作用，比率為1.42％左右。

但是傳統的工藝方法中存在一些問題，特別是在氫化還原脫溴時，反應使用金屬催化劑Pd，受反應環境影響較大，催化活性降低，不能多次循環，需要投入大量Pd催化劑，反應時間長，溫度高，選擇性差，產率差，最后還產生重金屬和有機大量溶劑等污染物，最終產物提純困難；提高成本，給人和環境帶了不可避免的災害所以。因此流程中很多關鍵的步驟需要得到改進和優化。

發明內容

本發明的目是在加氫還原脫鹵素時，引用一種新型10％Ni/C催化劑作為催化劑，對于新型10％Ni/C催化劑這樣的復合材料催化劑，在常溫常壓的氫氣氛圍下可以將該步的反應產率提高到95％以上。新型10％Ni/C催化劑代替傳統Pd金屬催化劑，歷經20次循環之后，催化劑活性并沒有發生明顯降低。可以避免Pd催化劑氧化，受反應環境影響催化活性降低，使用過量的Pd，減少了重金屬和有機溶劑帶來的環境污染、后處理的難度和操作危險等問題。優化這步反應，流程大為簡化，生產成本得到降低，實驗安全性大幅提高，并且符合綠色現代化生產要求。

本發明所采用的技術方案是：

一種高效合成那氟沙星中間體的的方法，那氟沙星中間體的結構式如下：

該方法包括如下步驟：

一種合成那氟沙星中間體的方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：

在三口燒瓶里，依次加入稀鹽酸、七水硫酸亞鐵、硼酸和N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺，升溫后緩慢向反應瓶中滴加巴豆醛，滴加完保溫2-4h，降溫至0～5℃，攪拌、過濾、淋洗，向濾液中滴加氫氧化鈉至pH到6，再將反應降溫至0～5℃，攪拌、過濾，得到8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉；

所述N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺與巴豆醛的摩爾比為1:1-1.2；

將8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口燒瓶里，加入5％(8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉重量的5％，不是摩爾比)的10％-Ni/C催化劑，通入H₂、攪拌，在室溫常壓條件下到不吸氫為止；過濾、濃縮，加入水和二氯甲烷，分層；濃縮二氯甲烷至無餾分，得到油狀物5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉；