[發明專利]小分子抑制劑ML385在抑制腫瘤細胞PD-L1方面的應用

在審

• 申請號: 202210336542.0
• 申請日: 2022-04-01
• 公開（公告）號: CN114588153A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 范義輝;史淙霖;鄭雯;毛仁芳
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K31/427
• 分類號: A61K31/427;A61K39/395;A61P35/00;A61P15/14;C12Q1/6886;C12Q1/686
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 曹振中

本發明公開一種小分子抑制劑ML385在抑制腫瘤細胞PD?L1方面的應用。進一步的，所述ML385抑制劑抑制腫瘤細胞中PD?L1的功能，激活T細胞的抗腫瘤免疫功能。本發明的實施例還提出一種小分子抑制劑ML385在抑制腫瘤細胞PD?L1和PD?L2方面的應用。進一步的，所述ML385抑制劑通過抑制NRF2和MAF的結合，破壞NRF2識別PD?L1L2?SE的核心位點，從而抑制PD?L1和PD?L2的表達。本發明的實施例另外還提出一種殺傷腫瘤細胞的藥物，其特征在于，包括小分子抑制劑ML385。進一步的，所述藥物還包括抗PD?L1抗體或抗PD?L2抗體。本發明的實施例中通過實驗驗證了在乳腺癌細胞SUM159和MDA?MB?231中，小分子抑制劑ML385明顯抑制了PDL1的表達。

技術領域

本發明屬于生物醫療技術領域，具體涉及小分子抑制劑ML385在抑制腫瘤細胞PD-L1方面的應用，一種小分子抑制劑ML385在抑制腫瘤細胞PD-L1和PD-L2方面的應用。

背景技術

近年來，針對乳腺癌的治療已經取得了顯著的臨床效果，治療方式主要有手術、放療和化療，然而5年生存率普遍較低，特別是中晚期患者。隨著腫瘤生物學和免疫學的發展，癌癥免疫治療已成為近年來腫瘤治療領域的新研究熱點，被喻為第四種腫瘤治療模式，主要是指應用免疫學原理和方法，通過激活體內的免疫細胞和增強機體抗腫瘤免疫應答，特異性地清除腫瘤微小殘留病灶、抑制腫瘤生長，打破免疫耐受的治療方法。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機制，從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞。一般地，腫瘤患者機體免疫反應處于抑制狀態，一方面是由于體內細胞毒性T細胞相關抗原及輔助性T細胞不足，另一方面是腫瘤細胞產生的免疫抑制分子，導致免疫耐受。有研究顯示，免疫檢查點程序性死亡受體1(programmed death 1，PD1)及其配體1(PDL1)參與形成腫瘤微環境，能顯著抑制T細胞活性，促使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的監視和殺傷。PD1是一種細胞表面受體，屬于免疫球蛋白超家族，僅在活化的T淋巴細胞上表達。在結構上，成熟的PD1蛋白包含細胞外識別結構域，跨膜區以及細胞內尾部。功能上，PD1在抑制T細胞活性中起重要作用，具有兩個磷酸化位點的尾部，分別是免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)和一個基于免疫受體酪氨酸的轉換基序(immunoreceptortyrosine-based switch motif，ITSM)，均負調節T細胞受體信號。

乳腺癌是危害女性身體健康最常見的惡性腫瘤，而癌細胞的免疫逃逸是乳腺癌臨床治療失敗的主要原因。生物信息學分析發現在編碼PD-L1和PD-L2的CD274和CD273基因之間存在一段超增強子PD-L1L2-SE，研究鑒定并揭示了PD-L1L2-SE與癌癥中PD-L1和PD-L2的高表達有關。PD-L1L2-SE缺陷的癌細胞不能產生免疫逃避，對T細胞介導的殺傷敏感。PD-L1和PD-L2的編碼基因位于9p24位點，且該位點的遺傳變異并不常見。提示PD-L1L2-SE的激活可能是由于信號通路的改變。

NRF2是一種轉錄因子，可調節多種鐵死亡和脂質過氧化相關蛋白的活性。作為一種特異的NRF2抑制劑，ML385可直接與NRF2蛋白相互作用，它與NRF2的Neh1結合區域結合，因而阻止NRF2-MAFG復合體與啟動子ARE序列的結合、減少轉錄活性，選擇性地影響了細胞的集落形成能力和生長。

乳腺癌是一種惡性腫瘤，在女性群體中發病率很高。隨著信號通路、細胞凋亡等分子生物學方法在腫瘤研究中的應用，乳腺癌分子靶點和靶向治療逐漸成為抗乳腺癌研究的趨勢和熱點。鑒于傳統治療方法的局限性，免疫療法以其高特異性和記憶性，對改善腫瘤患者的生存率和預后情況具有潛在作用。免疫檢查點是阻礙機體免疫細胞抗腫瘤的主要原因，也是發生免疫逃逸的罪魁禍首。目前針對免疫檢查點，主要是采用單克隆抗體抑制劑的方法來提高抗腫瘤的效果，而本發明旨在研究從腫瘤細胞本身表達PDL1的水平來調控T細胞的抗腫瘤效果。

在乳腺癌中ML385抑制劑能明顯抑制PDL1和PD-L2的表達。