[發明專利]一種蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑的合成方法

在審

• 申請號: 202210332240.6
• 申請日: 2022-03-31
• 公開（公告）號: CN114853678A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 林曉峰;孫雪蓮;李坤;鄭琪;鄭亮;張加勇;蕫法玉;侯甲剛
• 申請（專利權）人: 山東科源制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D235/06
• 分類號: C07D235/06
• 代理公司: 濟南尚本知識產權代理事務所(普通合伙) 37307
• 代理人: 楊寶根

一種蘭索拉唑原料藥中間體H?苯并咪唑的合成方法，包括如下步驟：步驟一：向2?氯甲基?3?甲基?4?(2，2，2?三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽溶液中在50?70℃的溫度下滴加2?巰基苯并咪唑堿性溶液；步驟二：滴加完畢后在50?70℃的溫度下繼續反應3?7h；步驟三：降溫至15?25℃，繼續反應2?6h；步驟四：離心，固體濕品干燥，得蘭索拉唑原料藥中間體H?苯并咪唑。本發明的生產過程中，未使用任何有機溶劑，反應溶劑是水，避免了傳統工藝出現的有機溶劑無法回收利用、危險廢物多，揮發性氣體VOC多的缺點；本發明的反應過程中沒有使用有機溶劑，因此生產過程中出現的廢水不含COD，經過簡單的蒸餾去除鹽分后可以直接排放，蒸餾殘渣為氯化鈉和少許雜質，對環境污染小，可用于其他用途。

技術領域

本發明屬于蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑制備領域，具體地說是一種蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑的合成方法。

背景技術

蘭索拉唑是一種新型胃(H++K+)-ATP酶抑制劑(質子泵抑制劑PPI),在酸性條件下轉化為活性體結構與質子泵中的巰基結合，抑制該酶的活性，從而抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。

蘭索拉唑是新型質子泵抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產品，蘭索拉唑因在吡啶環4位側鏈導入氟而且由三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30％以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效，對HP的抑菌性能提高為奧美拉唑的四倍。

目前文獻中報道關于蘭索拉唑中間體H-苯并咪唑的合成方法主要包括兩種：

一種是甲醇做溶劑，金屬無機堿條件下反應，反應式如圖4所示。

首先，在有機溶劑甲醇中加入2-巰基苯并咪唑和吡啶鹽酸鹽，滴加堿液中和掉吡啶鹽酸鹽中的鹽酸，然后進行縮合反應生成H-苯并咪唑。反應過程大多需要進行升溫反應，降溫結晶。母液多為醇和水的混合溶劑。由于含水量較大，醇類不易回收，母液多作為危廢處理，且反應過程中溫度較高，甲醇揮發后形成的VOC氣體是大氣污染物，在環保和經濟性上不理想。

另一種是甲醇做溶劑，甲醇鈉條件下反應，反應式如圖5所示。

具體方法為：將甲醇鈉加入到甲醇中升溫回流至甲醇鈉完全溶解，然后降溫至40℃加入2-巰基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽，繼續升溫回流反應2小時，降溫析晶，離心得到H-苯并咪唑。該步驟中用到的甲醇為二類溶劑對空氣與濕氣敏感，遇水迅速分解成甲醇和氫氧化鈉，在126.6℃以上的空氣中分解。甲醇鈉甲醇溶液為無色或微黃色粘稠性液體，對氧氣敏感，易燃，易爆。極易吸潮。不溶于苯和甲苯。有較強的刺激性和腐蝕性。反應溫度較高，不利于操作。生成的產物含有大量鹽分，含量較低。

發明內容

本發明提供一種蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑的合成方法，用以解決現有技術中的缺陷。

本發明通過以下技術方案予以實現：

一種蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑的合成方法，包括如下步驟：

步驟一：向2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽溶液中在50-70℃的溫度下滴加2-巰基苯并咪唑堿性溶液；

步驟二：滴加完畢后在50-70℃的溫度下繼續反應3-7h；

步驟三：降溫至15-25℃，繼續反應2-6h；

步驟四：離心，固體濕品干燥，得蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑。

如上所述的一種蘭索拉唑原料藥中間體H-苯并咪唑的合成方法，所述的步驟一中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與2-巰基苯并咪唑的投料比為1:1.03-1:1.08。