[發明專利]COX-2抑制劑與化療藥物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210331041.3
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN114767868B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 劉艷華;梁薔薇;曹永敬;朱溶月;楊嘉玉;李娟
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/14;A61P35/00;A61P35/04;A61K31/7068;A61K47/55;A61K31/635
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 田立媛

本發明公開了一種COX?2抑制劑與化療藥物聯用在制備抗腫瘤藥物中的應用，還保護COX?2抑制劑與化療藥物組成的小分子雙前藥在制備藥物傳遞系統中的應用，還保護COX?2抑制劑與化療藥物組成的小分子雙前藥納米粒在制備藥物傳遞系統中的應用，其中，所述藥物為抗腫瘤藥物，具體為抗乳腺癌藥物。同時，還記載了小分子雙前藥和小分子雙前藥納米粒的制備方法。本發明選擇COX?2的特異性抑制劑聯用化療藥物，通過兩親性小分子雙前藥納米粒實現雙靶向腫瘤細胞和MDSCs細胞協同調控免疫抑制腫瘤微環境。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，更具體地說是涉及COX-2抑制劑與化療藥物聯用在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性生命健康，因易侵襲，易耐藥，致死率高，是臨床治療的難點，目前，臨床治療普遍以化療和放療為主。研究發現乳腺癌細胞與腫瘤微環境(TME)中的免疫或基質細胞之間的動態相互作用在化療抵抗中扮演重要角色，促進了腫瘤的發展，侵襲和轉移。這種復雜的免疫抑制腫瘤微環境是乳腺癌治療成功的主要障礙。

近年來，基于重塑免疫抑制腫瘤微環境(ITM)的抗腫瘤免疫療法受到廣泛關注。其中高表達的骨髓來源性抑制細胞(MDSCs)在ITM中發揮極其重要的作用。它通過依賴活性氧(ROS)的產生，導致細胞毒性T淋巴細胞耐受；并通過過表達精氨酸酶1、TGF、IL-10以及促進免疫抑制調節性T細胞(regulatoryTcells,Tregs)發育和積累間接抑制T淋巴細胞功能，同時分化為免疫抑制腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)，阻礙抗腫瘤免疫應答。因此MDSCs被認為是腫瘤免疫治療的重要靶點，抑制它的增殖和瘤內積累，能有效調控ITM提高抗腫瘤功效。有趣的是，研究發現化療藥物吉西他濱(GEM)，除了通過化療直接殺傷腫瘤細胞外，已被證明它還能選擇性的消耗荷瘤小鼠體內的MDSCs，解除MDSCs的免疫抑制功能，提高CD8⁺T細胞抗腫瘤活性。

另外值得關注的是，MDSC產生大量ROS誘導免疫耐受的過程高度依賴環氧合酶-2(COX-2)的活性。COX-2是催化花生四烯酸合成前列腺素2(PGE₂)的限速酶，PGE₂通過調節下游靶點控制細胞增殖、血管生成和免疫抑制從而支持腫瘤進展。此外，高表達的COX-2會阻斷樹突細胞(DCs)遷移，招募免疫抑制細胞，并通過上調C-X-C趨化因子配體12(CXCL12)增加T細胞和腫瘤細胞之間的屏障。這提示COX-2也是調節ITM的有利靶點，抑制COX-2/PGE₂通路可能會顯著改善ITM，為進一步有效殺死腫瘤細胞掃除障礙。

基于以上研究背景以及單一藥物治療存在理化性質差、生物利用度低、療效不佳等缺陷，若化療藥物可以聯合COX-2的特異性抑制，則可以提高腫瘤效果，基于兩藥在抗腫瘤作用機制之間的互補協同，通過雙靶向腫瘤細胞和MDSCs細胞有效逆轉ITM，實現化療-免疫協同增強抗腫瘤功效。然而，如何實現理化性質截然不同的兩個小分子藥物能在體內高效的精準共遞送至腫瘤細胞和MDSCs細胞是化療聯合免疫成功治療乳腺癌的前提和關鍵。

近年來，無載體小分子雙前藥自組裝納米遞藥系統在實現聯用藥物高效共遞送、精準協同治療領域作出了重大貢獻。與載體輔助納米粒相比，無載體納米粒具有制備工藝簡單、載藥能力強、藥物生物利用度高，避免不可估量的載體潛在毒性等顯著的優勢。

基于以上優勢，聯用藥物能被精準共遞送至腫瘤細胞。然而，期望實現理想的聯合抗腫瘤功效，如何確保藥物的有效釋放和腫瘤蓄積是需要解決的另一關鍵問題。

因此，如何將化療藥物與COX-2抑制劑聯用應用在抗腫瘤藥物中，并確保藥物的有效釋放和腫瘤蓄積是本領域技術人員亟需解決的技術問題。

發明內容

有鑒于此，本發明選擇COX-2的特異性抑制劑聯用化療藥物，通過兩親性小分子雙前藥納米粒實現雙靶向腫瘤細胞和MDSCs細胞協同調控免疫抑制腫瘤微環境。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：