[發明專利]COX-2抑制劑與化療藥物在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210331041.3
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN114767868B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 劉艷華;梁薔薇;曹永敬;朱溶月;楊嘉玉;李娟
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/14;A61P35/00;A61P35/04;A61K31/7068;A61K47/55;A61K31/635
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 田立媛

1.一種確保抗腫瘤藥物有效釋放和腫瘤蓄積的小分子雙前藥納米粒，其特征在于，原料組成包括：COX-2抑制劑、酸酐和化療藥物；所述COX-2抑制劑為塞來昔布，所述化療藥物為吉西他濱；

所述雙前藥的結構式如式II所示：II。

2.根據權利要求1所述的小分子雙前藥納米粒的制備方法，其特征在于，包括下述過程：

1）先將COX-2抑制劑與酸酐化學催化得到中間體，然后將化療藥物與中間體進一步反應得到兩親性小分子雙前藥；其中，COX-2抑制劑與酸酐化學催化得到中間體的過程為：將COX-2抑制劑、酸酐、DMAP按照1:1~4:0.02~0.1的摩爾比溶解于有機溶劑1中，在N₂保護的條件下置于40℃~90℃油浴中磁力攪拌反應12~30?h，得反應液，將反應液沉淀到鹽酸水溶液中繼續攪拌，并用有機溶劑1萃取反應液，合并有機層并用氯化鈉溶液洗滌，干燥、濃縮、分離、純化獲得中間體；

2）將化療藥物與中間體進一步反應得到兩親性小分子雙前藥：將中間體、DMAP、化療藥物溶于有機溶劑1中，冰浴條件下緩慢加入EDCI，在N₂保護下4℃~30℃磁力攪拌反應12~36h；反應結束后采用有機溶劑1萃取，經氯化鈉溶液洗滌，收集有機層并濃縮、分離純化、真空干燥后制備得到產物CXB-GEM兩親性小分子雙前藥；其中，中間體、DMAP、化療藥物和EDCI的摩爾比1:0.05~0.2:1~2.5:0.8~1.5；所述有機溶劑1為無水吡啶、無水四氫呋喃、無水N,N二甲基甲酰胺、無水二氧六環、無水二氯甲烷、乙酸乙酯中的任意一種；

3）兩親性小分子雙前藥在低速磁力攪拌下自組裝而成納米粒。

3.根據權利要求2所述的一種確保抗腫瘤藥物有效釋放和腫瘤蓄積的小分子雙前藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟3）的具體過程為：將兩親性小分子雙前藥溶解于有機溶劑2中，得溶液，并將該溶液逐滴滴加到溶液A中，在低速磁力攪拌下揮發有機溶劑2，兩親性小分子雙前藥自組裝形成大小均一的CXB-GEM納米粒；其中，所述有機溶劑2為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、吡啶中的任意一種；所述溶液A為pH?7.4的磷酸鹽緩沖液、Hepes溶液、水中的任意一種。

4.權利要求1所述的小分子雙前藥納米粒在制備藥物傳遞系統中的應用，其中，所述藥物為抗腫瘤藥物，所述腫瘤包括：乳腺癌、肺癌和卵巢癌。