[發明專利]一種用于治療亨廷頓病的RNA遞送系統

在審

• 申請號: 202210330432.3
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN115141848A
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 張辰宇;陳熹;付正;李菁;張翔;周心妍;張麗;余夢超;郭宏源
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C12N15/864
• 分類號: C12N15/864;C12N15/113;A61K31/7088;A61P25/14
• 代理公司: 北京智丞瀚方知識產權代理有限公司 11810
• 代理人: 姜司晨

本申請提供一種用于治療亨廷頓病的RNA遞送系統。該系統包括病毒載體，所述病毒載體攜帶有能夠治療亨廷頓病的RNA片段，所述病毒載體能夠在宿主的器官組織中富集，并在所述宿主器官組織中內源性地自發形成含有能夠治療亨廷頓病的所述RNA片段的復合結構，所述復合結構能夠將所述RNA片段送入目標組織，實現對亨廷頓病的治療。本申請提供的用于治療亨廷頓病的RNA遞送系統安全性和可靠性已被充分驗證，成藥性非常好、通用性強，具有極好的經濟效益和應用前景。

技術領域

本申請涉及生物醫學技術領域，特別涉及一種用于治療亨廷頓病的RNA遞送系統。

背景技術

亨廷頓病(Huntington's disease，縮寫HD)，又稱大舞蹈病或亨廷頓舞蹈癥(Huntington's chorea)，是一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病。主要病因是患者第四號染色體上的Huntington基因發生變異，產生了變異的蛋白質，該蛋白質在細胞內逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，影響神經細胞的功能。一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，隨著病情進展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情大約會持續發展10年到20年，并最終導致患者死亡。

RNA干擾(RNAi)療法自從被發明以來，一直被認為是治療人類疾病的一種很有前途的策略，但在臨床實踐過程中遇到了許多問題，該療法的發展進度遠遠落后于預期。

一般認為RNA無法在細胞外長期穩定存在，因為RNA會被細胞外富含的RNase降解成碎片，因此必須找到能夠使RNA穩定存在于細胞外，并且能夠靶向性地進入特定組織的方法，才能將RNAi療法的效果凸顯出來。

目前與siRNA相關的專利很多，主要聚焦在以下幾個方面：1、設計具有醫學效果的siRNA。2、對siRNA進行化學修飾，提高siRNA在生物體內的穩定性，提高產率。3、提高設計各種人工載體(如脂質納米粒子、陽離子聚合物和病毒)，以提高siRNA在體內傳遞的效率。其中第3方面的專利很多，其根本原因是研究人員們已經意識到目前缺乏合適的siRNA傳遞系統，將siRNA安全地、精確地、高效地輸送到目標組織，該問題已經成為制約RNAi療法的核心問題。

病毒(Biological virus)是一種個體微小，結構簡單，只含一種核酸(DNA或RNA)，必須在活細胞內寄生并以復制方式增殖的非細胞型生物。病毒載體可將遺傳物質帶入細胞，原理是利用病毒具有傳送其基因組進入其他細胞，進行感染的分子機制，可發生于完整活體(in vivo)或是細胞培養(in vitro)中，主要應用于基礎研究、基因療法或疫苗。但是目前很少有針對將病毒作為載體利用特殊的自組裝機制遞送RNA，特別是siRNA的相關研究。

公開號為CN108624590A的中國專利公開了一種能夠抑制DDR2基因表達的siRNA；公開號為CN108624591A的中國專利公開了一種能夠沉默ARPC4基因的siRNA，并且對該siRNA進行了α-磷-硒修飾；公開號為CN108546702A的中國專利公開了一種靶向長鏈非編碼RNA DDX11-AS1的siRNA。公開號為CN106177990A的中國專利公開了一種可以用于多種腫瘤治療的siRNA前體。這些專利均設計了特定的siRNA并且來針對某些由基因變化引起的疾病。

公開號為CN108250267A的中國專利公開了一種多肽、多肽-siRNA誘導共組裝體，使用多肽作為siRNA的載體。公開號為CN108117585A的中國專利公開了一種靶向導入siRNA促進乳腺癌細胞凋亡的多肽，同樣使用多肽作為siRNA的載體。公開號為CN108096583A的中國專利公開了一種納米粒子載體，該載體在包含化療藥物的同時還可以裝載具有乳腺癌療效的siRNA。這些專利均為在siRNA載體方面的發明創造，但是其技術方案具有一個共同特征，那就是載體和siRNA均在體外預先組裝，然后再引入宿主體內。事實上，目前絕大部分設計的傳遞技術均是如此。然而這類傳遞體系具有共同的問題，那就是這些人工合成的外源性傳遞體系很容易被宿主的循環系統清除，也有可能引起免疫原性反應，甚至可能對特定的細胞類型和組織有毒。