[發明專利]苯基四氮唑類XOR抑制劑及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210325213.6
• 申請日: 2022-03-30
• 公開（公告）號: CN114805233A
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 李晶;彭雯;張雷;關溯
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61P19/06;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P9/12;A61P13/12;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 鐘燕瓊

本發明公開了苯基四氮唑類XOR抑制劑及其制備方法與應用，屬于XOR抑制劑領域。該苯基四氮唑類XOR抑制劑的結構式如式(A)所示，其中，R代表苯基、芐基、有烷氧基取代的苯基或有烷氧基取代的芐基。本發明的苯基四氮唑類XOR抑制劑具有與已知XOR抑制劑不同的化學結構，對與痛風有關的黃嘌呤氧化酶表現出優良的抑制作用，在急性小鼠高尿酸血癥模型中也表現出顯著的降尿酸效果，為抗高尿酸血癥或痛風藥物的制備提供了新途徑。

技術領域

本發明屬于XOR抑制劑領域，具體涉及苯基四氮唑類XOR抑制劑及其制備方法與應用。

背景技術

近年來，高尿酸血癥給人們帶來的負擔越來越重，特別是在高收入國家和經濟發達國家中，發病率整體呈上升趨勢。高尿酸血癥的患病率和發病率在不同地理區域有顯著的差異，中國地域差異明顯，人口結構多樣化。研究調查顯示：隨著年齡的增長，在男性中高尿酸血癥患病率呈下降趨勢，而在女性中由于雌性激素的分泌減少，尿酸的排泄降低，導致女性患病率反而增加。

尿酸是由人體蛋白質和嘌呤代謝的一種難溶的最終產物。正常情況下，尿酸維持其產生與排泄的平衡，但當人體中尿酸產生增加或排泄減少時，導致尿酸鹽晶體堆積在關節，從而引發高尿酸血癥。同時，大量的研究表明，高尿酸血癥與心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病、高血壓以及痛風等都有密切的聯系。治療高尿酸血癥主要通過兩個途徑：一是促進尿酸的排泄；二是抑制尿酸的生成。約2/3的尿酸經腎臟排泄，此過程主要依賴人類尿酸鹽轉運體1(hURAT1)，其功能是調節血尿酸水平，與尿酸酶有一定的相似性。通過抑制該轉運體活性，可以促進尿酸排泄。而另一部分由于內源性尿酸過量產生導致的患者，可以通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，達到降低尿酸的目的。在內源性尿酸的生成途徑中，黃嘌呤氧化還原酶(XOR)是其中的關鍵酶，該酶可以將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤進而氧化為尿酸。因此通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性可以降低體內尿酸的水平。XOR是早期研究高尿酸血癥和痛風的病理機制和藥物作用的靶點之一。

近年來，有關于XOR抑制劑的研究中，關注度最高的藥物仍為非布索坦，但是非布索坦未解決XOR抑制劑類藥物用于部分患者效果差的問題(約20-30％的高尿酸血癥患者對非布索坦不響應)，且有可能增加心血管事件發生風險。因此，針對XOR這個降尿酸藥物靶點，仍然需要開發安全有效的相關抑制劑，這可能就需要在分子結構上做更多突破與嘗試。

發明內容

針對以上現有技術的缺點和不足，本發明的首要目的是提供一種苯基四氮唑類XOR抑制劑。

本發明的另一目的在于提供這種苯基四氮唑類XOR抑制劑的制備方法。

本發明的再一目的是提供這種苯基四氮唑類化合物在制備降尿酸和痛風藥物中的應用。

本發明目的通過以下技術實現。

苯基四氮唑三環類XOR抑制劑，其結構式如(A)式所示：

其中，R為苯基、芐基、有烷氧基取代的苯基、有烷氧基取代的芐基。

優選地，R為對位烷氧基取代的苯基或對位烷氧基取代的芐基。

進一步優選地，上述烷氧基包括C2-C5的直鏈狀烷烴。

更優選地，所述苯基四氮唑類XOR抑制劑為以下任一項的化合物；

N-(4-乙氧基苯基)-4-(1-氫-四氮唑-5-基)苯甲酰胺

N-(4-丙氧基苯基)-4-(1-氫-四氮唑-5-基)苯甲酰胺

N-(4-異丙氧基苯基)-4-(1-氫-四氮唑-5-基)苯甲酰胺

N-(4-乙氧基芐基)-4-(1-氫-四氮唑-5-基)苯甲酰胺。

上述苯基四氮唑類XOR抑制劑的制備方法，包括以下步驟：