[發明專利]miR-483-5p海綿體及在制備抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的用途

在審

• 申請號: 202210322787.8
• 申請日: 2022-03-29
• 公開（公告）號: CN114854740A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 張亞琴;韓曉;牛凡弟;吳濤;王力冉;吳倜珺;孫瞳;吳婧文
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12N15/864;A61K31/7088;A61P3/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 冒艷

本發明公開了miR?483?5p海綿體及在制備抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的用途。本發明首次發現了miR?483?5p海綿體在抑制胰島β細胞去分化的作用。miR?483?5p海綿體作為miR?483?5p抑制劑，具有靶向位點專一性強，本身又是mRNA，無毒副作用，體內易自行降解等優勢，是預防及治療2型糖尿病的有效藥物的合適選擇。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及miR-483-5p海綿體及在制備抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的用途。

背景技術

目前，傳統降糖藥物如胰島素、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌劑和胰島素增敏劑等在治療的同時往往會帶來耐藥、低血糖、乳酸中毒和體重增加等不良反應。而且，在英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)報告中顯示，無論采取何種傳統降糖藥物，糖尿病患者胰島β細胞功能還是進行性喪失，無法保護和維持胰島β細胞功能和作用。此外，目前的藥物都是在2型糖尿病已經診斷確認時，這時胰島細胞已經功能障礙，對β細胞造成了不可逆的損傷，無法修復β細胞的功能。因此，急需尋找一種保護糖尿病早期β細胞功能、毒副作用小的降糖藥物。microRNA(miRNA)是一類高度保守的非編碼小RNA，長度約為18-25個核苷酸。miRNAs廣泛表達于β細胞發育的所有階段和成熟的β細胞中，是維持胎兒期β細胞發育和功能起主要作用的調控因子，同時也是維持成熟β細胞功能所必需的，miRNAs的表達會影響影響胰腺發育和β細胞功能。糖尿病通?？煞譃樘悄虿〉摹案呶Ｈ巳骸彪A段、糖調節受損階段、糖尿病階段三個階段，如果能夠把握該病不同階段的特征，并重視起來早干預、早治療對于該病的防治非常有益處。研究發現，miR-483-5p在2型糖尿病患者以及2型糖尿病小鼠的血清及原代胰島中顯著高表達，高表達的miR-483-5p促使胰島β細胞去分化，胰島β細胞胰島素分泌功能喪失過半，但是這時大多數胰島β細胞并沒有死掉。如果有一種新型藥物來誘導去分化的β細胞回復分化，使之發生再分化成為具有正常功能的成熟β細胞，很可能是未來糖尿病治療一個重要方向。但如果不引起足夠重視，在肥胖和胰島素抵抗、炎癥因子損傷等持續性刺激下，這些β細胞會離其成熟狀態漸行漸遠，最終喪失分泌功能而真正“凋亡”，導致不可治愈的2型糖尿病發生。

發明內容

發明目的：本發明目的是提供miR-483-5p海綿體(miR-483-5p sponge)及其在制備抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的用途。

技術方案：針對現有2型糖尿病治療藥物的不足，本發明所述的miR-483-5p海綿體其核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示，具體為：

miR-483-5p sponge(miR-483-5p海綿體)或下調劑及其衍生物在制備或篩選用于抑制2型糖尿病β細胞去分化藥物中的應用。miR-483-5p海綿體是一條mRNA，其3’非翻譯區(UTR)包含若干個miR-483-5p靶定位點。更重要的是，這些RISC切割位點與靶定位點有一些錯配，這樣抑制劑miR-483-5p海綿體就不會被降解。

所述的miR-483-5p海綿體在制備抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的用途。

miR-483-5p海綿體(miR-483-5p海綿體)是miR-483-5p的抑制劑，靶向結合miR-483-5p從而抑制其功能。該miR-483-5p海綿體封閉β細胞中miR-483-5p的表達，進一步將其應用于制備用于抑制2型糖尿病β細胞去分化的藥物中的應用，以解決2型糖尿病當前治療藥物的匱乏以及副作用的問題。

本發明所述miR-483-5p海綿體可以抑制高脂飲食誘導的2型糖尿病β細胞去分化的發生。具體在應用時，所述miR-483-5p海綿體與表達載體有效連接。所述“有效連接”是指本發明的miR-483-5p海綿體與表達載體的連接使所產生的核酸構建體能在細胞或動物體內轉錄本發明的miR-483-5p海綿體。