[發(fā)明專利]注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210313651.0
• 申請(qǐng)日: 2022-03-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114668890A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉沛銘;耿文鑫;周青;管漢亮;毛靜;劉亞菲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州藥物研究所有限公司
• 主分類號(hào): A61L27/02
• 分類號(hào): A61L27/02;A61L27/20;A61L27/52;A61L27/50
• 代理公司: 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 趙慧

本發(fā)明屬于醫(yī)美產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠及其制備方法，包括：碳酸鈣微球和含有凝膠的鹽溶液；其中所述碳酸鈣微球均勻分布于交聯(lián)的凝膠內(nèi)；本發(fā)明創(chuàng)造性地將碳酸鈣微球與凝膠混合，制備出一種注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠，首先，碳酸鈣微球能夠采用高溫干烤的方式來(lái)除細(xì)菌和內(nèi)毒素，并且干烤后碳酸鈣微球不會(huì)發(fā)生分解；此外，碳酸鈣微球與透明質(zhì)酸凝膠混合后，pH為中性或堿性，碳酸鈣微球在中性的水相環(huán)境中能夠穩(wěn)定存在，不發(fā)生分解，可長(zhǎng)期儲(chǔ)存。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠及制備方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)，隨著“互聯(lián)網(wǎng)+顏值經(jīng)濟(jì)”的興起，大眾對(duì)于醫(yī)美的接受度也逐漸提高，需求群體從中年女性擴(kuò)展到年輕求美群體，并且對(duì)于美的需求也不斷多元化。醫(yī)美領(lǐng)域內(nèi)的注射類產(chǎn)品發(fā)展迅速，可注射凝膠能夠通過(guò)微創(chuàng)治療的方式實(shí)現(xiàn)美容效果，因而受到了廣泛的關(guān)注。

目前市面上的透明質(zhì)酸凝膠填充注射產(chǎn)品可分為短效玻尿酸和長(zhǎng)效玻尿酸，短效玻尿酸注射產(chǎn)品一般在2到3個(gè)月內(nèi)代謝完成，注射頻次高，而長(zhǎng)效玻尿酸可以維持6個(gè)月，即便如此，透明質(zhì)酸凝膠很難實(shí)現(xiàn)中長(zhǎng)期的美容效果。隨著再生類醫(yī)美注射產(chǎn)品的發(fā)展，含有聚合物的填充劑陸續(xù)上市，聚合物注射入體內(nèi)后，會(huì)刺激宿主的免疫反應(yīng)，吸引皮下大量的巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，從而產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖及其肌成纖維細(xì)胞的分化，合成的膠原蛋白含量逐漸增加，并且根據(jù)聚合物的降解速率不同，可能達(dá)到不同程度的長(zhǎng)效填充效果。然而，聚合物填充劑仍然以凍干粉劑型為主，其較差的親水性以及體內(nèi)外的團(tuán)聚現(xiàn)象，使得聚合物不適合與透明質(zhì)酸凝膠混合使用。

中國(guó)專利ZL201410438010.3公開(kāi)了一種注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法，由于聚乳酸微球具有較強(qiáng)的疏水性，在人體內(nèi)水相環(huán)境中不易分散，容易團(tuán)聚成塊，且與透明質(zhì)酸凝膠混合時(shí)難以實(shí)現(xiàn)微球的均勻分布。

中國(guó)專利ZL201510593332.X公開(kāi)了注射用含兩親性微球的透明質(zhì)酸混合凝膠及其制備方法，在聚乳酸分子上引入兩親性的聚乙二醇基團(tuán)，提升了聚乳酸微球的親水性，制備出具有兩親性的聚乳酸和聚乙二醇的共聚物，并與透明質(zhì)酸凝膠混合后形成預(yù)灌封注射器劑型產(chǎn)品，然而，聚合物在水相凝膠中存在潛在的降解問(wèn)題，此外，考慮到聚乳酸玻璃化轉(zhuǎn)變問(wèn)題的影響，高溫高壓滅菌有可能會(huì)使微球發(fā)生物理性狀變化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠及制備方法。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種注射用混合凝膠，包括：碳酸鈣微球和含有凝膠的鹽溶液；其中所述碳酸鈣微球通過(guò)交聯(lián)劑均勻分布于凝膠內(nèi)。

第二方面，本發(fā)明還提供了一種注射用混合凝膠的制備方法，包括如下步驟：步驟S1，將含有游離鈣離子的溶液進(jìn)行加熱攪拌，加入含有游離碳酸根離子的溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)后，通過(guò)水洗和過(guò)濾得到碳酸鈣微球；步驟S2，將凝膠原料溶解于含有氫氧化鈉的注射用水中，加入交聯(lián)劑，加熱攪拌后，將pH調(diào)至6.0～8.0，調(diào)節(jié)滲透壓至200～400mOsm/L，得到凝膠；步驟S3，將碳酸鈣微球和凝膠混合，攪拌均勻，pH為6.0～8.0，滲透壓為200～400mOsm/L，采用高壓蒸汽滅菌，離心除去氣泡得到注射用混合凝膠。

第三方面，本發(fā)明還提供了一種碳酸鈣微球在注射用混合凝膠中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明創(chuàng)造性地將碳酸鈣微球與凝膠混合，制備出一種注射用含碳酸鈣微球的混合凝膠，首先，碳酸鈣微球能夠采用高溫干烤的方式來(lái)除細(xì)菌和內(nèi)毒素，并且干烤后碳酸鈣微球不會(huì)發(fā)生分解，現(xiàn)有的聚合物微球無(wú)法承受150～300℃的高溫；此外，碳酸鈣微球與透明質(zhì)酸凝膠混合后，pH為中性，碳酸鈣微球在中性的水相環(huán)境中能夠穩(wěn)定存在，不發(fā)生分解，且在交聯(lián)劑配合下分布均勻，而目前現(xiàn)有的產(chǎn)品使用的大多數(shù)是聚合物微球，在有水存在的環(huán)境下會(huì)發(fā)生水解，逐步降解成低聚物或小分子，這就導(dǎo)致在產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程中，含聚合物的凝膠產(chǎn)品內(nèi)部會(huì)發(fā)生降解，而本發(fā)明中的含碳酸鈣微球的混合凝膠產(chǎn)品能夠穩(wěn)定、長(zhǎng)期儲(chǔ)存。