[發明專利]二氫卟吩e6-DCA偶聯物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202210306732.8
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114716444B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 郭修晗;申萬潔;王世盛;周凱悅;于昊澤
• 申請（專利權）人: 大連理工大學;大連理工大學寧波研究院
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61K47/55
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 房艷萍;李馨

本發明涉及一類二氫卟吩e6?DCA偶聯物及其制備方法與應用，屬于化學醫藥領域。所述化合物具有如下：本發明所述的二氫卟吩e6?DCA偶聯物在體外抗腫瘤活性評價中對人乳腺癌細胞MCF?7增殖具有較強的抑制作用。DCA基團的引入提高了化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，二氫卟吩e6?DCA偶聯物對腫瘤細胞的增殖抑制活性高于作為對照的二氫卟吩e6和Na?DCA。可用于腫瘤治療的光動力學治療方法中光敏劑的制備。

技術領域

本發明涉及一類二氫卟吩e6-DCA偶聯物及其制備方法與應用，屬于化學醫藥領域。

背景技術

光動力學治療(Photodynamic?therapy,PDT)利用癌細胞代謝活躍的特點，使無毒的光敏劑在腫瘤部位積累，用特定波長的光照射，光，氧氣和光敏劑相互作用會觸發光化學反應，產生單線態氧(¹O₂)和其他活性氧(ROS)，最終使細胞死亡。與傳統療法相比，PDT副作用小、安全性高且對腫瘤具有一定的選擇性。然而，腫瘤的低氧環境限制了PDT的治療效率。因此，需要將PDT與其他同樣產生ROS細胞毒性的療法相結合。鐵死亡是一種由ROS誘導的鐵依賴性的脂質過氧化引起的非凋亡性的細胞死亡方式。因此，光動力治療與鐵死亡的聯合療法可能會具有良好的抗腫瘤效果。線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)過程中會產生大量ROS，因而在鐵死亡中發揮重要作用。而由于腫瘤代謝的重編程，導致細胞代謝從OXPHOS轉移為有氧糖酵解。增強的有氧糖酵解產生的乳酸會促進腫瘤細胞生長、轉移、侵襲。因此靶向糖酵解以恢復OXPHOS的治療劑的開發已成為癌癥治療的有效方法。二氯乙酸(DCA)作為丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)抑制劑，通過抑制PDK從而刺激丙酮酸脫氫酶(PDH)，將細胞代謝從有氧糖酵解轉移到OXPHOS，最終減輕TME中乳酸的積累。這種代謝轉換促進了促凋亡介質的上調，還可以改善糖酵解乳酸調節的免疫抑制狀態，促進腫瘤的免疫治療。與許多抗癌藥不同，DCA僅逆轉腫瘤細胞的線粒體狀態，從而導致對惡性細胞的敏感性更高。DCA還可以通過誘導細胞產生ROS，耗竭GSH并使GPX4失活，進而誘導細胞發生鐵死亡。因此，需要開發一類二氫卟吩e6-DCA偶聯物來推動光動力學治療與鐵死亡治療的發展。

發明內容

本發明提供一類二氫卟吩e6-DCA偶聯物及其制備方法和應用，通過合成二氫卟吩e6-DCA偶聯物，找到了具有Ce6的PDT潛力和DCA對PDK的抑制能力以及增敏PDT和誘導鐵死亡的能力的抗腫瘤化合物。

本發明一方面提供一種二氫卟吩e6-DCA偶聯物，能誘導發生ferroptosis進而導致腫瘤細胞死亡，具有如下結構通式I、II或III：

其中：n為1～5中任一整數。

本發明另一方面還提供上述的二氫卟吩e6-DCA偶聯物的制備方法，

當所述二氫卟吩e6-DCA偶聯物為結構通式I時，所述二氫卟吩e6-DCA偶聯物的制備方法，包括如下步驟：

(1)以化合物1a(化合物Ce6，二氫卟吩e6)為原料，溶于體積比為1～3：1的二氯甲烷(DCM)與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，得到化合物1a的混合溶液；再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、化合物1b和N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，化合物1a、EDCI、化合物1b與DIPEA的摩爾比為1：1～2：1～2：0.1～0.5，室溫酰胺化反應12～24小時，反應結束后，加入二氯甲烷，水洗多次，干燥，濃縮有機相，硅膠柱層析，得到化合物2a。

(2)將化合物2a溶于二氯甲烷，在0℃下加入三氟乙酸(TFA)，TFA與二氯甲烷的體積比為0.5～2：10，室溫反應12～24小時，加入二氯甲烷旋蒸，重復4次，得到化合物3a。