[發(fā)明專利]一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210302453.4
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114591307B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫麗夢;楊蓓蓓
• 申請（專利權(quán)）人: 邦恩泰（山東）生物醫(yī)藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/4725;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型及其制備方法與應(yīng)用，所述晶型為N?[3?[(1?氨基?6,7?二甲氧基?3?異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫?2?呋喃甲酰胺硫酸鹽無水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：所述晶型使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜中，其具有特定位置處的峰。本發(fā)明提供的異喹啉類化合物硫酸鹽晶型具有較高的溶解性和穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺是一種異喹啉類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

研究表明，N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺具有預(yù)防和治療帕金森病和阿爾茨海默病的作用(CN110354131A、CN111035642A)，該游離態(tài)化合物形態(tài)不穩(wěn)定且溶解度較低，不滿足臨床用藥需求。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明提供的異喹啉類化合物硫酸鹽晶型具有較高的溶解性和穩(wěn)定性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一方面，一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型，所述晶型為N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺硫酸鹽無水合物，定義為晶型(I)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述晶型(I)使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜中，其具有9.41°±0.2°、11.42°±0.2°、15.85°±0.2°、16.89°±0.2°、18.36°±0.2°、21.34°±0.2°、24.21°±0.2°位置處的特征峰。

研究表明，本發(fā)明提供的晶型(I)不僅具有優(yōu)異的溶解性，從而使得該晶型制備的藥物具有較高的生物利用度，而且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，更有利于儲存。

另一方面，一種上述異喹啉類化合物硫酸鹽晶型(I)的制備方法，選自以下任一一種：

方法1：將N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺加入至有機溶劑中形成化合物溶液，然后加入硫酸的有機溶液，析出固體，攪拌后過濾，將過濾后的固體進行干燥；所述有機溶劑為無水甲醇、丙酮、丁酮、乙腈或1,4-二氧六環(huán)；

方法2：將無定形N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺硫酸鹽加入至單一溶劑或混合溶劑中，攪拌后過濾，將過濾后的固體真空干燥即得；所述單一溶劑為丙酮、無水甲醇、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚；混合溶劑為甲醇或N,N-二甲基甲酰胺與其他溶劑的混合物，所述其他溶劑為丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃。

研究表明，有機溶劑的選擇影響該晶型的形成，采用無水甲醇、丙酮、丁酮、乙腈或1,4-二氧六環(huán)進行制備時，能夠穩(wěn)定獲得上述晶型(I)。而當(dāng)采用其他溶劑(例如乙酸異丙酯)時，則制備出無定形N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺硫酸鹽。

第三方面，一種異喹啉類化合物硫酸鹽晶型，所述晶型為N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-異喹啉基)甲基氨基]丙基]四氫-2-呋喃甲酰胺硫酸鹽二水合物，定義為晶型(Ⅱ)；