[發明專利]一種異喹啉類藥物中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202210302444.5
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114591238B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發明（設計）人: 孫麗夢;楊蓓蓓
• 申請（專利權）人: 邦恩泰（山東）生物醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D217/22
• 分類號: C07D217/22
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 張曉鵬

本發明公開了一種異喹啉類藥物中間體的合成方法，其合成路線如下：由化合物2到化合物3的合成采用“一鍋煮”反應。向堿的溶液中加入化合物2和對甲苯磺酰氯，先進行化合物2的對甲苯磺?；娜〈磻?、然后在堿的作用下進行開環反應，反應監控顯示化合物2的剩余量小于等于2％時，向反應體系中補加堿，在堿的作用下再進行水解反應，通過“一鍋煮”制備得到化合物3；化合物3在通過環化反應制得化合物4，化合物4與氯化試劑進行氯化反應，制得目標產物。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種異喹啉類藥物中間體的合成方法。

背景技術

這里的陳述僅提供與本發明相關的背景技術，而不必然地構成現有技術。

結構式如式I所示的化合物，是一種藥物中間體：

目前，該藥物中間體的制備方法中需要用到烷基化試劑，常用的烷基化試劑要么是碘甲烷、重氮甲烷等沸點較低毒性較強的化合物，要么是硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等沸點高但毒性更強的化合物。在后續的放大生產過程中一旦泄露，容易對周圍環境造成嚴重污染，危及工作人員的生命健康。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的是提供一種異喹啉類藥物中間體的合成方法。

為了實現上述目的，本發明是通過如下的技術方案來實現：

一種異喹啉類藥物中間體的合成方法，其合成路線如下：

向堿液中加入化合物2，然后加入對甲苯磺酰氯，先進行化合物2的對甲苯磺?；〈磻?、然后在堿的作用下開環反應，開環反應完成后，向反應體系中補加堿，在堿的作用下再進行水解反應，通過“一鍋煮”制備得到化合物3；

化合物3通過環化反應制得化合物4，化合物4與氯化試劑進行氯化反應，制得目標產物。

上述本發明的有益效果如下：

發明人在試驗過程中發現，如果在化合物2制備化合物3的過程中，在加入對甲苯磺酰氯之前一次加入過量的堿(以保證后續的水解反應)時，則反應體系中堿的濃度過大，從而在反應過程中伴隨著更多復雜的副反應發生(如引發化合物2降解、因堿過量引發開環過程中的重排等)，結果產生過多的副產物，嚴重影響化合物3的純度和收率。

本發明中，在化合物2合成化合物3的過程中，分批加入堿，即先控制堿的用量可以支持取代和開環反應，反應過程中加入反應監控，即化合物2的剩余量小于等于2％時，再向反應體系中補加堿，進行水解反應。相對一次加入過量的堿(以保證后續的水解反應)，分批加堿使得反應過程中堿的濃度較為合適，避免了反應過程中產生過多的副反應(如引發化合物2降解、因堿過量引發開環過程中的重排等)，有利于化合物3純度和收率的提高，進而有利于提高最終產物的收率和純度。

此外，本發明的合成方法中沒有采用低沸點毒性較強的化合物，更適用于放大生產。

附圖說明

構成本發明的一部分的說明書附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。

圖1是本發明實施例1的化合物2的HPLC圖譜；

圖2是本發明實施例1的化合物2的NMR圖譜；

圖3是本發明實施例1的化合物3的HPLC圖譜；

圖4是本發明實施例1的化合物3的NMR圖譜；

圖5是本發明實施例1的化合物4的HPLC圖譜；

圖6是本發明實施例1的化合物4的NMR圖譜

圖7是本發明實施例1的化合物I的HPLC圖譜；