[發(fā)明專利]硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210301950.2
• 申請日: 2022-03-25
• 公開（公告）號: CN114767642A
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪劉恒;施猛;任亞東;夏春森;劉志強;袁海成
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司;揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4365;A61K47/04;A61K47/02;A61P7/02
• 代理公司: 惠州知儂專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44694
• 代理人: 劉羽

本申請?zhí)峁┮环N硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法。上述的硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法包括如下步驟：將硫酸氫氯吡格雷粉末和第一微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷預(yù)混合顆粒，然后再與稀釋劑進(jìn)行混合操作，得到預(yù)混藥液；在預(yù)混藥液中加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒操作，得到硫酸氫氯吡格雷濕顆粒；在硫酸氫氯吡格雷濕顆粒中加入滑石粉，然后對硫酸氫氯吡格雷濕顆粒進(jìn)行干燥整粒操作，得到硫酸氫氯吡格雷干顆粒；將硫酸氫氯吡格雷干顆粒與潤滑劑及崩解劑進(jìn)行混合操作，得到預(yù)壓混合物；對預(yù)壓混合物進(jìn)行壓片操作，得到硫酸氫氯吡格雷片劑。上述的硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法能夠有效地解決粘沖問題，提高硫酸氫氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

硫酸氫氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。除ADP外，硫酸氫氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起血小板活性的增強，從而抑制其引起的血小板聚集。

目前，硫酸氫氯吡格雷片劑的生產(chǎn)過程中存在的主要問題是：(1)穩(wěn)定性較差：硫酸氫氯吡格雷具有羧酸酯結(jié)構(gòu)，對濕熱不穩(wěn)定，容易水解脫脂，形成氯吡格雷酸。尤其是，US6914141指出潤滑劑硬脂酸鎂可以加速氯吡格雷的降解；(2)易粘沖：硫酸氫氯吡格雷極易吸附在金屬表面，受到摩擦和積壓則迅速產(chǎn)生粘結(jié)，引起粘沖導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差。

為了克服硫酸氫氯吡格雷容易粘沖的問題，技術(shù)人員采取的手段是篩選適宜的潤滑劑及用量。比如，已上市的Plavix片使用了氫化植物油和聚乙二醇6000作為潤滑劑，US6914141公開的氯吡格雷片劑選用硬脂酸、硬脂酸鋅、富馬酸硬脂酸鈉作為潤滑劑，然而氫化植物油、硬脂酸鋅和硬脂酸富馬酸鈉在國內(nèi)沒有藥用批文，無法進(jìn)行生產(chǎn)。CN1935119A公開的氯吡格雷片劑使用甘油棕櫚酸硬脂酸酯作為潤滑劑，其片劑的制備采用干法壓片，為了使藥物得到充分的混合，加入了大量的輔料和通過十分復(fù)雜的工藝最終制得規(guī)格為25mg的片劑，這無疑會增加藥物生產(chǎn)成本和周期。另外，氯吡格雷片在臨床上的常規(guī)服用劑量為75mg/次，相當(dāng)于25mg規(guī)格片劑一次服用三片，顯然不利于提高患者的順應(yīng)性。

在制劑技術(shù)上制備氯吡格雷片的一大難題是氯吡格雷鹽包括硫酸氫鹽在內(nèi)，在生產(chǎn)過程中，極其容易吸附在金屬表面，受到摩擦和擠壓則迅速產(chǎn)生粘結(jié)，因此壓片時上下沖頭的擠壓及沖頭與模具的擠壓，使得片劑迅速粘結(jié)在壓片機的沖頭和模具上，并且越來越嚴(yán)重，引起粘沖和其它各種片劑表面不規(guī)則問題，導(dǎo)致成品質(zhì)量較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種穩(wěn)定性較好且能夠避免粘沖現(xiàn)象的硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

一種硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法，包括如下步驟：

將硫酸氫氯吡格雷粉末和第一微粉硅膠混合，形成硫酸氫氯吡格雷預(yù)混合顆粒；

將所述硫酸氫氯吡格雷預(yù)混合顆粒與稀釋劑進(jìn)行混合操作，得到預(yù)混藥液；

在所述預(yù)混藥液中加入粘合劑的醇溶液，進(jìn)行濕法制粒操作，得到硫酸氫氯吡格雷濕顆粒；

在所述硫酸氫氯吡格雷濕顆粒中加入滑石粉，然后對所述硫酸氫氯吡格雷濕顆粒進(jìn)行干燥整粒操作，得到硫酸氫氯吡格雷干顆粒；

將所述硫酸氫氯吡格雷干顆粒與潤滑劑及崩解劑進(jìn)行混合操作，得到預(yù)壓混合物；

對所述預(yù)壓混合物進(jìn)行壓片操作，得到硫酸氫氯吡格雷片劑。