[發(fā)明專利]一種奈瑪特韋的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210296111.6 | 申請日： | 2022-03-24 |
| 公開（公告）號： | CN114437044B | 公開（公告）日： | 2022-10-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王繼平;呂志濤;王勝;王士忠;高長彬;于華智;尹曉錄 | 申請（專利權(quán)）人： | 山東誠創(chuàng)藍(lán)海醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07K5/062 | 分類號： | C07K5/062;C07K1/30;C07K1/02;A61P31/14 |
| 代理公司： | 山東瑞宸知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37268 | 代理人： | 于曉麗 |
| 地址： | 250101 山東省濟(jì)南市高*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 奈瑪特韋 制備 方法 | ||
本申請?zhí)峁┑囊环N奈瑪特韋的制備方法，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該奈瑪特韋的制備方法，包括如下制備步驟：（1）將式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺縮合劑加入第一溶劑中，加堿催化劑，再加入第二酸胺縮合劑，反應(yīng)完畢后，得到式3所示的絡(luò)合物；（2）將所述式3所示的絡(luò)合物溶解于異丙醇中，析晶，得到式4所示的絡(luò)合物；（3）將所述式4所示的絡(luò)合物溶解于第二溶劑后，再加入至第三溶劑中，析晶，得到式5所示的奈瑪特韋。該奈瑪特韋的制備方法產(chǎn)生的廢液量少、無需柱層析，且使用的原料成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、副反應(yīng)少、生產(chǎn)周期短，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本申請涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奈瑪特韋的制備方法。
背景技術(shù)
奈瑪特韋（Nirmatrelvir），化學(xué)名：(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-酰胺；結(jié)構(gòu)式如下：
式5。
奈瑪特韋是一款3CL蛋白酶抑制劑，它在多種冠狀病毒的生命周期中起到重要作用，其潛在優(yōu)勢是對目前所有的新冠病毒變種都可以產(chǎn)生作用。
奈瑪特韋單藥在分子水平對新冠病毒的抑制活性IC50為19nM，在可表達(dá)ACE2蛋白的人氣道上皮細(xì)胞、HeLa和A549細(xì)胞中，奈瑪特韋單藥對病毒抑制活性EC50分別為62、99和56nM，表現(xiàn)出良好的抗病毒活性。
輝瑞的奈瑪特韋具備廣譜抗新冠病毒能力，意味著其潛力很大，雖然理論上病毒仍可能發(fā)生變異逃過其作用機(jī)制，但實(shí)際發(fā)生的機(jī)會很小。目前臨床試驗(yàn)中，輝瑞采用的是奈瑪特韋+利托那韋的聯(lián)合療法。
文獻(xiàn)(An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for theTreatment of COVID-19)中描述了奈瑪特韋的制備和分離方法，合成路線如下所示：
上述奈瑪特韋的制備和分離方法中，使用了危化品丁酮作溶劑，并使用了高成本、不穩(wěn)定的伯吉斯試劑進(jìn)行脫水反應(yīng)，后處理需多次柱層析，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有上述技術(shù)問題，本申請?zhí)岢隽艘环N奈瑪特韋的制備方法。該奈瑪特韋的制備方法產(chǎn)生的廢液量少、無需柱層析，且使用的原料成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、副反應(yīng)少、生產(chǎn)周期短，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本申請?zhí)峁┑哪维斕仨f的制備方法，采用如下技術(shù)方案：
一種奈瑪特韋的制備方法，包括如下制備步驟：
（1）將式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺縮合劑加入第一溶劑中，加堿催化劑，再加入第二酸胺縮合劑，反應(yīng)完畢后，得到式3所示的絡(luò)合物；
式1；式2；式3；
（2）將所述式3所示的絡(luò)合物溶解于異丙醇中，析晶，得到式4所示的絡(luò)合物；
式4；
（3）將所述式4所示的絡(luò)合物溶解于第二溶劑后，再加入至第三溶劑中，析晶，得到式5所示的奈瑪特韋；
式5。
具體的，式1所示的化合物的化學(xué)名稱為：（1R，2S，5S）-3-（（S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰氨基）丁酰基）-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸；
式2所示的化合物的化學(xué)名稱為：（S）-2-氨基-3-（（S）-2-氧吡咯烷-3-基）丙腈鹽酸鹽；
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