[發明專利]一種奈瑪特韋的制備方法

有效

• 申請號: 202210296111.6
• 申請日: 2022-03-24
• 公開（公告）號: CN114437044B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 王繼平;呂志濤;王勝;王士忠;高長彬;于華智;尹曉錄
• 申請（專利權）人: 山東誠創藍海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/30;C07K1/02;A61P31/14
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 于曉麗

1.一種奈瑪特韋的制備方法，其特征在于，包括如下制備步驟：

（1）將式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺縮合劑加入第一溶劑中，加堿催化劑，再加入第二酸胺縮合劑，反應完畢后，向反應完畢后的體系中加入乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，降溫至0～10℃，1N鹽酸調pH為2～3，分液，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓濃縮得到黃色固油混合物，加入甲基叔丁基醚打漿，保持溫度為0～10℃，攪拌8～16h，過濾，得到式3所示的溶劑化物；

所述第一酸胺縮合劑選自1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑、三氯氧磷、草酰氯、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-羥基吡啶-N-氧化物和O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸鹽中的一種或幾種；

所述堿催化劑選自三乙胺、二乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺和碳酸鉀水溶液中的一種或幾種；

所述第二酸胺縮合劑選自2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物、N,N-碳酰二咪唑、N,N-二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、碳二亞胺鹽酸鹽和碳酸二丙酯中的一種或幾種；

所述第一溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸異丙酯中的一種或幾種；

式1；式2；式3；

（2）將所述式3所示的溶劑化物溶解于異丙醇中，析晶，得到式4所示的溶劑化物；

式4；

（3）將所述式4所示的溶劑化物溶解于第二溶劑后，再加入至第三溶劑中，析晶，得到式5所示的奈瑪特韋；

所述第二溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸異丙酯中的一種或幾種；

所述第三溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸異丙酯中的一種或幾種；

式5。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述堿催化劑以滴加的方式加入，在滴加堿催化劑時保持反應液的溫度為-5～10℃。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述式1所示的化合物、式2所示的化合物、第一酸胺縮合劑、堿催化劑和第二酸胺縮合劑的物質的量之比為1：（1.05～1.3）：（0.1～2）：（2～6）：（1～2）；

所述式1所示的化合物與第一溶劑的體積比為1：（3～10）。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，反應溫度為10～25℃，反應時進行攪拌，反應時間為8～16h。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）具體包括：所述式3所示的溶劑化物溶解于異丙醇，溶解溫度為50～80℃，溶解過程中需要攪拌，攪拌時間為6～8h，后降溫析晶，降溫析晶溫度為0～10℃，析晶時間8～16h，過濾，得到式4所示的溶劑化物。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述式3所示的溶劑化物與異丙醇的體積比為1：（4～10）。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所述式4所示的溶劑化物在第二溶劑中的溶解溫度為40～70℃，溶解過程中需要攪拌，攪拌時間為3～8h；

完全溶解后，滴加至第三溶劑中，第三溶劑的溫度保持在0～15℃，攪拌析晶，攪拌析晶時間為6～10h。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所述式4所示的溶劑化物與第二溶劑的體積比為1：（1～5）；

所述式4所示的溶劑化物與第三溶劑的體積比為1：（8～20）。