[發明專利]一種阿戈美拉汀中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210291649.8
• 申請日: 2022-03-24
• 公開（公告）號: CN114394906A
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 譚新;步雁冰;李金姑;周青青;趙娜;孫園園
• 申請（專利權）人: 中孚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/60;C07C213/10;C07C231/02;C07C235/34;C07C51/60;C07C59/64
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 呂翠蓮

一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，屬于藥物中間體領域，包括7?甲氧基?1?萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7?甲氧基萘?1?基丙酰胺的霍夫曼降解，后處理四個步驟。7?甲氧基?1?萘基丙酸經酰氯化得到的7?甲氧基?1?萘基丙酰氯經酰胺化得到7?甲氧基?1?萘基丙酰胺，再經霍夫曼降解得到阿戈美拉汀中間體7?甲氧基?1?萘基乙胺。本發明所述的制備方法，反應步驟短，反應條件溫和，反應溫度?5~100℃，反應壓力常壓；不使用疊氮化物，不涉及雷尼鎳催化或鈀碳催化加氫操作，反應操作簡單安全；7?甲氧基?1?萘基乙胺的總收率能夠達到67.1%~78.4%，液相純度能夠達到98.1~98.9%。

技術領域

本發明具體涉及一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，屬于藥物中間體領域。

背景技術

阿戈美拉汀，系統命名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS號為：138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在歐洲上市。阿戈美拉汀既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2c(5HT2c)受體拮抗劑。在嚴重抑郁癥、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統疾病、飛行時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中具有積極的活性。阿戈美拉汀結構式如下圖中化合物I所示，制備阿戈美拉汀的關鍵中間體為2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，其結構式如下(化合物II)所示：

制備2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的方法很多，專利文獻披露的有以下幾種：

1、以7-甲氧基-1-萘滿酮為起始原料，經格氏試劑加成等多步反應得到7-甲氧基-1-萘乙腈，再經雷尼鎳催化還原得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺（化合物II）、最后與乙酰氯反應制得阿戈美拉汀（I）。該方法在CN201310288975.4、CN1680284、EP91400526、CN101041629A、CN102875408B、CN101792400B等專利文獻中有論述，反應路線大致為：

該路線過長，制備7-甲氧基-1-萘乙腈時，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫試劑以及200℃以上的高溫，容易污染環境且能耗高，安全性較差。雷尼鎳催化加氫還原反應必須在高壓下（3Mpa）進行，對生產設備要求較高，而且加氫反應本身存在一定安全隱患不利于規模工業化生產。

2、以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯為起始物料，經還原、酯化、疊氮化等多步反應生成阿戈美拉汀，在中國專利CN102993040B中有論述。

此條路線雖然避開了雷尼鎳催化加氫反應步驟，但是疊氮化反應中用到了疊氮化鈉，屬高危管制類試劑；疊氮化鈉在熱力學上不穩定，高熱，碰撞以及與一些過渡金屬鹽類或二硫化碳反應，生成爆炸性強的疊氮化合物。此外，也可以與酸發生反應，產生具有爆炸性和刺激性臭味的有毒氣體疊氮化氫。工業化過程中存在很大安全隱患。

3、以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸為起始物料，利用柯提斯重排反應制得2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，在中國專利CN101973897A中有論述。

此路線同樣用到了疊氮化合物，工業化存在一定的安全隱患。

上述阿戈美拉汀中間體的制備方法存在反應路線長，反應操作繁瑣且安全風險高，反應條件苛刻，工業化難度高等不足，因此阿戈美拉汀中間體2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制備急需一種合成路線短、反應步驟少、操作簡便、反應條件溫和，無需特殊設備，各中間體易于分離純化，適于工業化生產的方法。

發明內容

針對上述現有技術存在的不足，本發明提供一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，實現以下發明目的：提供一種反應步驟短，反應操作簡單安全，反應條件溫和的阿戈美拉汀中間體的制備方法，該方法能夠避開了雷尼鎳催化加氫步驟和疊氮化合物的使用，且具有阿戈美拉汀中間體收率高、純度高的優勢。

為實現上述發明目的，本發明采取以下技術方案：