[發明專利]一種阿戈美拉汀中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210291649.8
• 申請日: 2022-03-24
• 公開（公告）號: CN114394906A
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 譚新;步雁冰;李金姑;周青青;趙娜;孫園園
• 申請（專利權）人: 中孚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/60;C07C213/10;C07C231/02;C07C235/34;C07C51/60;C07C59/64
• 代理公司: 山東華君知識產權代理有限公司 37300
• 代理人: 呂翠蓮

1.一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在于：包括7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7-甲氧基萘-1-基丙酰胺的霍夫曼降解，后處理四個步驟；

所述7-甲氧基-1-萘基丙酸的酰氯化，將7-甲氧基-1-萘基丙酸溶于二氯甲烷后，控制反應體系的溫度，微回流狀態下，滴加氯化亞砜，滴加時間1~4小時，滴加過程中保持體系的微回流狀態，氯化亞砜滴加完畢后繼續反應2~6小時，然后減壓蒸除二氯甲烷和氯化亞砜，得到7-甲氧基-1-萘基丙酰氯；

所述7-甲氧基-1-萘基丙酸、氯化亞砜的摩爾比為1:1~4；

所述控制反應體系的溫度，溫度為30~40℃；

所述酰胺化，將7-甲氧基-1-萘基丙酰氯溶于乙酸乙酯中，恒溫至-5~5℃，向其中滴加氨水，析出的固體，經過濾、干燥得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品，經純化后得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品；

所述7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的霍夫曼降解，將堿溶液恒溫至-5~5℃，向其中加入鹵化試劑后再加入7-甲氧基-1-萘基丙酰胺，然后升溫至25℃并保溫反應0.5~1小時，接著升溫至80~100℃并保溫反應，薄層色譜法監控反應體系中7-甲氧基-1-萘基丙酰胺的原料點消失，為反應終點；

所述堿溶液，其中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀，碳酸鉀中的一種；

所述堿溶液中堿的摩爾量為7-甲氧基萘-1-基丙酰胺摩爾量的1~10倍；

所述鹵化試劑為溴素、次氯酸鈉、次溴酸鈉中的一種；

所述7-甲氧基-1-萘基丙酰胺、鹵化試劑的摩爾比為1:1~3。

2.根據權利要求1所述的一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在于：

所述二氯甲烷的加入量為7-甲氧基-1-萘基丙酸質量的10~20倍。

3.根據權利要求1所述的一種阿戈美拉汀中間體的制備方法，其特征在于：

以氨水中含有NH₃的摩爾量計，所述氨水加入的摩爾量為7-甲氧基-1-萘基丙酸摩爾量的1~3倍；

所述氨水的質量濃度為25wt%~28wt%；

所述乙酸乙酯的加入量為7-甲氧基-1-萘基丙酸質量的6~10倍；

所述純化，將7-甲氧基-1-萘基丙酰胺粗品溶于乙醇中，加熱并加入活性炭脫色，熱過濾除去活性炭后得到的濾液降溫至0~5℃析晶1~8小時，抽濾，濾出物經烘干得到7-甲氧基-1-萘基丙酰胺精制品。

4.根據權利要求1所述的一種阿戈美拉汀中間體的合成方法，其特征在于：

所述后處理，反應完畢降至室溫后，用鹽酸調節反應液的pH=2~4，加入萃取劑萃取反應液，分出含有產物的水相，用氫氧化鈉水溶液將水相的pH調節至9~14，然后再用萃取劑將水相萃取2~3次，合并萃取得到的有機相，減壓脫除萃取劑后得到7-甲氧基-1-萘基乙胺。

5.根據權利要求4所述的一種阿戈美拉汀中間體的合成方法，其特征在于：

所述萃取劑為甲苯，乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種；

所述鹽酸的濃度為1~3mol/L；

所述氫氧化鈉水溶液的濃度為10wt%~20wt%。