[發明專利]一種氮雜雙環衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 202210290674.4
• 申請日: 2022-03-23
• 公開（公告）號: CN114605309B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 方向;胡瑞君;李嘯風;于凱;王力;范江濤;丁元新;婁斌輝;趙初秋;王旭明
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司;上虞新和成生物化工有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種氮雜雙環衍生物的合成方法，包括以下步驟；(1)化合物a發生氧化反應得到化合物b；(2)化合物b與化合物c進行wittig反應得到化合物d；(3)化合物d在堿性試劑的存在下進行水解反應得到化合物e；(4)化合物e進行環合反應得到化合物f；(5)化合物f與卡賓試劑、催化劑和還原劑發生環丙烷化反應得到化合物g；(6)化合物g脫去保護基，得到氮雜雙環衍生物。該合成方法原料價廉、易得、安全性好，無毒性；反應條件溫和易控制，降低了生產成本且綠色環保；反應收率高，分離容易，得到氮雜雙環衍生物的純度高。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種氮雜雙環衍生物的合成方法。

背景技術

氮雜雙環衍生物是一種重要的醫藥中間體，可以用于合成多種藥物，例如可以用于合成博昔普韋(Boceprevir)、治療新冠病毒的口服藥(PF-07321332)以及其他多種抗病毒藥物，其結構式如下：

氮雜雙環衍生物目前主要有以下幾種合成路線：

(1)：WO2004113295公開了使用6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮為原料，經過醇解、酰胺化、還原酰胺基和酯基、將氨基保護后氧化醇成醛、成環、氰基化、水解、去保護得到該氮雜雙環衍生物，反應路線如下：

(2)：WO2007075790公開了利用6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮將內酯內酰胺化、羰基還原、還原加成氰基、水解、拆分得到該氮雜雙環衍生物，反應式如下：

(3)陳貝貝(2015年浙江理工大學碩士論文)報道了利用6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮為原料，一次經過內酯內酰胺化、羰基還原、脫保護、鹵代、消去、加成、取代和水解反應得到氮雜雙環衍生物，具體路線如下：

上述合成路線都存在著以下缺陷：(1)6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮這一原料結構比較復雜，本身含有雙環結構，不是工業化易得的原料，價格較為昂貴；(2)反應中需要用到劇毒的氰化物來進行取代，有一定的危險性；(3)反應步驟較長，反應總收率不高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種氮雜雙環衍生物的合成方法，該合成方法原料易得、反應條件溫和并且總反應收率高。

本發明的技術方案如下：

一種氮雜雙環衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)化合物a發生氧化反應得到化合物b；

所述的化合物a的結構如式(1)所示：

所述的化合物b的結構如式(2)所示：

R₁和R₂獨立地選自氨基保護基；

R₂選自C₁～C₄烷基；

(2)化合物b與化合物c進行wittig反應得到化合物d；

所述的化合物c的結構如式(3)所示：

所述的化合物d的結構如式(4)所示：

R₃為C₁～C₆烷酰基；