[發明專利]一種氮雜雙環衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 202210290674.4
• 申請日: 2022-03-23
• 公開（公告）號: CN114605309B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 方向;胡瑞君;李嘯風;于凱;王力;范江濤;丁元新;婁斌輝;趙初秋;王旭明
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司;上虞新和成生物化工有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

1.一種氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)化合物a發生氧化反應得到化合物b；

所述的化合物a的結構如式(1)所示：

所述的化合物b的結構如式(2)所示：

R₁選自Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Troc、Meoc、Etoc、Pht、Tos、oNbs、pNbs、SES、Tfa、Trt、DMB、PMB或Bn保護基中的一種；

R₂選自C₁～C₄烷基；

(2)化合物b與化合物c進行wittig反應得到化合物d；

所述的化合物c的結構如式(3)所示：

R₃為C₁～C₆烷酰基；

所述的化合物d的結構如式(4)所示：

(3)化合物d在堿性試劑的存在下進行水解反應得到化合物e；

所述的化合物e的結構如式(5)所示：

(4)化合物e進行環合反應得到化合物f；

所述的化合物f的結構如式(6)所示：

所述環合反應在磺酰氯和有機堿的存在下進行，所述磺酰氯、有機堿和化合物e的摩爾比為1～1.5：1～1.5：1；

所述磺酰氯為烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯；

所述環合反應的溶劑為鹵代烷烴類溶劑、醚類溶劑、烷烴類溶劑和芳烴類溶劑中的一種或多種；

所述環合反應的溫度為-10～50℃，所述環合反應的時間為2～4h；

(5)化合物f與卡賓試劑、催化劑和還原劑發生環丙烷化反應得到化合物g；

所述的化合物g的結構如式(7)所示：

所述卡賓試劑為2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷、2,2-二碘丙烷、2-重氮丙烷中的任意一種或多種；

所述催化劑為雙(三苯基膦)二溴化鈷，雙(三苯基膦)氯化錳，雙(三苯基膦)氯化鋅組成的組中的任意一種或多種；

所述還原劑選自鋅單質、銅單質、鋁單質、Zn-Cu、ZnEt₂組成的組中的任意一種或多種；

(6)化合物g脫去保護基，并同時與甲醇反應得到氮雜雙環衍生物；

所述的氮雜雙環衍生物的結構如式(8)所示：

2.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氧化反應的氧化劑為Dess-Martin試劑，所述Dess-Martin試劑與化合物a的摩爾比為1～1.5：1；

所述氧化反應的溶劑為甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六環、N,N二甲基甲酰胺、二甲亞砜及乙腈中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述氧化反應的溫度為-10～50℃；所述氧化反應的時間為2～4h。

4.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述wittig反應的溫度為-10～50℃；所述wittig反應的反應時間為20～30h；所述的化合物b和化合物c的摩爾比為1：2～4。

5.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述wittig反應的溶劑為甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六環、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及乙腈中的任意一種。

6.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或多種；

步驟(3)中，所述水解反應的溶劑為甲苯、苯、二氯甲烷、1,2–二氯乙烷、1,4-二氧六環、N,N二甲基甲酰胺、環己烷中的任意一種。

7.根據權利要求1所述的氮雜雙環衍生物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述水解反應的溫度為20～80℃；所述水解反應的時間為5～15h。