[發明專利]一種眼用制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210289345.8
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN114558112A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 辛瑜
• 申請（專利權）人: 易舟（上海）生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K9/00;A61P27/02;A61P9/10;A61K31/196;A61K31/07;A61K31/352
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 黃益澍

本發明提供了一種眼用制劑及其制備方法和應用。一種抑制眼部視網膜滲漏和/或降低視網膜新生血管數的眼用制劑，其包括維生素A或其藥學上可接受的鹽，以及轉甲狀腺素蛋白；所述轉甲狀腺素蛋白為由SEQ ID NO:1所示氨基酸組成的蛋白質；所述轉甲狀腺素蛋白的含量為5?30μmol/L；所述維生素A或其藥學上可接受的鹽的含量為2?10μmol/L。本發明還提供了該眼用制劑的制備方法和應用。本發明的眼用制劑中所述的轉甲狀腺素蛋白與所述的化合物能夠協同配合，從而將其用于治療眼部疾病時能夠顯著提高對于與眼部血管新生和/或眼部視網膜滲漏等相關的眼部疾病的治療效果。

技術領域

本發明屬于蛋白質工程技術領域，具體涉及一種含有轉甲狀腺素蛋白與特定化合物的眼用制劑及其制備方法和應用。

背景技術

雙氯芬酸及其鈉鹽：雙氯芬酸及其鈉鹽屬于非甾體抗炎藥，有明顯的鎮痛，消炎及解熱作用。雙氯芬酸鈉滴眼液，用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎，抑制角膜新生血管的形成；治療眼內手術后、激光濾簾成形術后或各種眼部損傷的炎癥反應；抑制白內障手術中縮瞳反應；用于準分子激光角膜切削術后止痛及消炎；治療春季結膜炎、季節過敏性結膜炎等過敏性眼病；預防和治療白內障及人工晶體術后炎癥及黃斑囊樣水腫；以及青光眼濾過術后促進濾過泡形成等。雙氯芬酸鈉滴眼液針對眼表使用或眼部開放式創傷使用，目前的市售產品有迪非，含量為1mg/mL。雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉的結構式如下所示：

雙氯芬酸，

雙氯芬酸鈉。

維生素A：維生素A包括視黃醇(A1)、3-脫氫視黃醇(A2)，是一類脂溶性維生素，對熱、酸、堿穩定。維生素A有促進生長、繁殖，維持骨骼、上皮組織、視力和粘膜上皮正常分泌等多種生理功能，維生素A及其類似物有阻止癌前期病變的作用。維生素A缺乏時表現為生長遲緩、暗適應能力減退而形成夜盲癥。維生素A滴眼液用于促進角膜細胞的生長以及干眼癥的治療。其中視黃醇(A1)、3-脫氫視黃醇(A2)的結構式如下所示：

木犀草素：是一種天然黃酮類化合物，存在于多種植物中。具有多種藥理活性，如消炎、抗過敏、降尿酸、抗腫瘤、抗菌、抗病毒等，臨床主要用于止咳、祛痰、消炎、降尿酸、治療心血管疾病，以及治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥、SARS、肝炎等。木犀草素，多以糖苷的形式存在于多種植物中。木犀草素及其糖苷形式的結構式分別如下所示：

木犀草素，

木犀草苷。

目前未有上述這些藥物與轉甲狀腺素蛋白(TTR)能夠動態特異性結合的報道。

CN109481668A中公開了轉甲狀腺素蛋白(TTR)可用于制備抑制血管新生的藥物，但將其用于治療眼部疾病時效果仍然有待提高。

發明內容

針對現有技術中單獨將轉甲狀腺素蛋白(TTR)用于治療眼部疾病時效果仍不夠理想等缺陷，本發明提供了一種眼用制劑及其制備方法和應用。本發明的眼用制劑中的轉甲狀腺素蛋白與特定化合物能夠協同配合，從而將其用于治療眼部疾病時能夠顯著提高對于與眼部血管新生和/或眼部視網膜滲漏等相關的眼部疾病的治療效果。

本發明人通過大量實驗，意外發現將轉甲狀腺素蛋白與本發明中的特定化合物共同施用眼部時，所述的化合物能夠與轉甲狀腺素蛋白協同配合、共同作用，從而能夠有效治療或緩解與眼部血管新生和/或眼部視網膜滲漏等相關的眼部疾病。

為了解決上述技術問題，本發明第一方面提供了一種眼用制劑，其包括化合物、其藥學上可接受的鹽、其糖苷、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、或其晶型，以及轉甲狀腺素蛋白；所述化合物選自雙氯芬酸、維生素A和木犀草素中的一種或多種。