[發(fā)明專(zhuān)利]一種PSMA抑制劑的新型合成工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210282916.5
• 申請(qǐng)日: 2022-03-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114634425A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧然
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖北強(qiáng)耀生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C273/18
• 分類(lèi)號(hào): C07C273/18;C07C275/16
• 代理公司: 深圳市創(chuàng)富知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44367
• 代理人: 邢麗枝

本發(fā)明公開(kāi)了一種PSMA抑制劑的新型合成工藝，通過(guò)三光氣促進(jìn)PSMA中賴(lài)氨酸主鏈氨基于谷氨酸主鏈氨基成脲的關(guān)鍵部分結(jié)構(gòu)的鏈接技術(shù)，并使之產(chǎn)物與樹(shù)脂肽反應(yīng)。這樣通過(guò)優(yōu)化合成路線，可穩(wěn)定有效的將PSMA中關(guān)鍵位置順利鏈接，降低原路線的風(fēng)險(xiǎn)以及難度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及PSMA抑制劑生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種PSMA抑制劑的新型合成工藝。

背景技術(shù)

世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二。在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且增長(zhǎng)比歐美發(fā)達(dá)國(guó)家更為迅速。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，前列腺癌自2008年起成為男性泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤，2014年的發(fā)病率達(dá)到9.8/10萬(wàn)，在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中排第6位；死亡率達(dá)到4.22/10萬(wàn)，在所有男性惡性腫瘤中排第9位。

近年來(lái)，前列腺癌核素診療技術(shù)快速發(fā)展，不僅鐳-223核素治療被批準(zhǔn)用于臨床治療，而且相應(yīng)的核素也不斷被應(yīng)用于臨床診斷，特別是重組人前列腺特異性膜抗原(PSMA)技術(shù)，已成為前列腺癌治療核素診療領(lǐng)域一項(xiàng)重要技術(shù)。

有關(guān)前列腺癌放射性靶向藥物治療研究，始于上世紀(jì)80年代起，其中用111In標(biāo)記的PSMA單克隆抗體7E11(111In-卡羅單抗)最終脫穎而出，于1998年被美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用以檢測(cè)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。2012年，德國(guó)癌癥研究中心Eder等研發(fā)了目前應(yīng)用最為廣泛的PSMA正電子顯像劑68Ga-PSMA-HBED-CC[68Ga-Glu-NH-CO-NH-Lys(AHx)-HBED-CC]，并順利完成了臨床轉(zhuǎn)化，并在監(jiān)測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)和評(píng)價(jià)療效方面體現(xiàn)了良好的診斷效能。在此基礎(chǔ)上，研究組進(jìn)一步優(yōu)化了藥物的分子結(jié)構(gòu)，合成了新一代的PSMA小分子探針68Ga-DKFZ-PSMA-617。

68Ga-PMSA-617除了具有68Ga-PSMA-11在顯像方面的諸多優(yōu)勢(shì)外，還可以和多種放射性核素穩(wěn)定結(jié)合，用于放射性靶向治療(如177Lu-PSMA)和放射免疫引導(dǎo)手術(shù)(如111In-PSMA)。從而實(shí)現(xiàn)了診療一體化，為前列腺癌的臨床決策提供了新的視角。多項(xiàng)研究顯示，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療(RLT)對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)具有良好的療效及耐受性。

其中關(guān)鍵部分的PSMA關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的合成生產(chǎn)占了重要地位，因此本發(fā)明致力于盡量提高PSMA以及相關(guān)產(chǎn)品的高效收率合成方法的開(kāi)發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種PSMA抑制劑的新型合成工藝，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：1.一種PSMA抑制劑的新型合成工藝，其特征在于：其具體步驟如下所述，

S1、鏈接

3倍摩爾過(guò)量氨基酸Glu(OtBu)-OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降溫至0℃，反應(yīng)10min，再取三光氣(1eq)溶解于1份DCM中，緩慢滴加進(jìn)Glu(OtBu)-OtBu DCM溶液中，攪拌反應(yīng)3h，期間反應(yīng)溫度一直控制在0℃；

S2、反應(yīng)

3h后，將步驟1中產(chǎn)物恢復(fù)室溫，并在室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)30min；后續(xù)將所得產(chǎn)物溶液與樹(shù)脂肽分別加入反應(yīng)柱中，反應(yīng)20h；

S3、檢測(cè)

取S2中生成物抽掉溶液，取十幾粒樹(shù)脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加熱5min,無(wú)色為陰性反應(yīng)，說(shuō)明反應(yīng)完全；

S4、洗

取S3中生成物依次經(jīng)過(guò)DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)兩次，DMF(10ml/g)兩次；