[發明專利]一種PSMA抑制劑的新型合成工藝

在審

• 申請號: 202210282916.5
• 申請日: 2022-03-22
• 公開（公告）號: CN114634425A
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 盧然
• 申請（專利權）人: 湖北強耀生物科技有限公司
• 主分類號: C07C273/18
• 分類號: C07C273/18;C07C275/16
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 邢麗枝

1.一種PSMA抑制劑的新型合成工藝，其特征在于：其具體步驟如下所述，

S1、鏈接

3倍摩爾過量氨基酸Glu(OtBu)-OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降溫至0℃，反應10min，再取三光氣(1eq)溶解于1份DCM中，緩慢滴加進Glu(OtBu)-OtBu DCM溶液中，攪拌反應3h，期間反應溫度一直控制在0℃；

S2、反應

3h后，將步驟1中產物恢復室溫，并在室溫條件下繼續反應30min；后續將所得產物溶液與樹脂肽分別加入反應柱中，反應20h；

S3、檢測

取S2中生成物抽掉溶液，取十幾粒樹脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加熱5min,無色為陰性反應，說明反應完全；

S4、洗

取S3中生成物依次經過DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)兩次，DMF(10ml/g)兩次；

S5、去保護

取S4中生成物放入反應柱，反應柱中加入四(三苯基膦)鈀和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反應過夜；

S6、洗

取S5中生成物經過DMF(10ml/g)反復沖洗，直至樹脂由棕色恢復至原樹脂的金黃色；

S7、檢測

取十幾粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加熱5min,變磚紅色為陽性反應；

S8、取S7中生成物加入Fmoc-2-Nal-OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反應80min，去掉溶劑，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15m 0l/g)，15min；

S9、取S8中生成物加入反-4(Fmoc-氨甲基)環己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反應50min，去掉溶劑，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；

S10，去除多肽保護基

配制切割液(10/g)TFA 95％，EDT 2％，TIS 2％，H2O 1％；

切割時間：120min；

S11，將裂解液用氮氣盡量吹干，用乙醚洗六次，然后常溫揮干；

S12，取粗品小樣進HPLC分析，設置時間衛0-20min，設置梯度為5-95，進行檢測；判定目標物質為11.776目標峰；

S13，根據出峰時間，設置梯度為25-40平衡制備HPLC；溶解樣品后過濾注射制備HPLC；

S14，收集目標峰的洗脫液；上凍干機，得到白色粉末狀PSMA95％純產物。

2.根據權利要求1所述的一種PSMA抑制劑的新型合成工藝，其特征在于：所述樹脂肽的制備如下

S1、2-Chlorotrityl Chloride Resin樹脂溶漲：將2-Chlorotrityl Chloride Resin樹脂放入反應管中，加DCM(15ml/g)，振蕩30min。

S2、連接Fmoc-Lys(Alloc)-OH：取S1中生成物通過沙芯抽濾掉溶劑，加入3倍摩爾過量的Fmoc-Lys(Alloc)-OH，再加入10倍摩爾過量的DIEA，最后加入DMF溶解，振蕩60min；甲醇封頭，30min。

S3、去除Fmoc保護基：取S2中生成物去掉溶劑，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；

S4、檢測：取去除Fmoc保護基的生成物抽掉哌啶溶液，取十幾粒樹脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加熱5min,變深藍色為陽性反應；

S5、洗：取S4中生成物依次經過DMF(10ml/g)兩次，甲醇(10ml/g)兩次，DMF(10ml/g)兩次。