[發明專利]異噁唑化合物的制備

在審

• 申請號: 202210280053.8
• 申請日: 2022-03-22
• 公開（公告）號: CN114591259A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 鄒平;張帥;邱小龍;黃佳維;胡林;陸信偉;葛杰
• 申請（專利權）人: 江蘇慧聚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及氟雷拉納及其類似物的制備方法。具體為1?取代?3?取代?5?(3,3,3?三氟丙?烯?2?基)苯和1,1?二溴甲醛肟發生反應制備得到3?溴?5?(3?取代?5?取代?苯基)?5?(三氟甲基)?4,5?二氫異噁唑；3?溴?5?(3?取代?5?取代?苯基)?5?(三氟甲基)?4,5?二氫異噁唑和2?甲基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3?二氧戊環?2?基)苯甲酸發生反應，制備得到4?(5?(3?取代?5?取代?苯基)?5?(三氟甲基)?4,5?二氫異噁唑?3?基)?2?甲基苯甲酸；4?(5?(3?取代?5?取代?苯基)?5?(三氟甲基)?4,5?二氫異噁唑?3?基)?2?甲基苯甲酸和2?氨基?N?(2,2,2?三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽發生反應，制備得到氟雷拉納及其類似物。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一類異噁唑類藥物氟雷拉納及其類似化合物的制備方法。

背景技術

異噁唑啉類化合物是一類新型的高效殺蟲劑，它通過干擾γ-氨基丁酸(gaba)門通道發揮作用導致神經系統過度興奮而死亡。早在2004年日產化學工業株式會社(nissanchemical industries Japan)就成功研發合成了異噁唑啉類的廣譜驅蟲劑(氟雷拉納)，并在2005年取得了國際專利的授權，該化合物專利到期時間為2025年。2014年氟雷拉納已作為殺蟲類獸藥(商品名bravectotm)在德國、西班牙、意大利、法國、荷蘭及英國上市銷售，主要用于動物體內外殺蟲；2016年7月美國FDA批準了默克公司申請用于治療貓和狗身上的跳蚤和扁虱，一次給藥有效期長達12周。研究表明，氟雷拉納是一類非常有效的殺蟲活性化合物；氟雷拉納的化學名稱為4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異噁唑基]-2-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟-2-乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，該化合物具有一對對映異構體，藥物以R和S的混旋體上市，但后來進一步的研究結果表明，氟雷拉納的S構型才是其主要的殺蟲活性組分。目前市售制劑產品為消旋化合物，氟雷拉納化學結構如下：

目前，已有不少專利和文獻報道了氟雷拉納的合成。

專利WO2005085216/WO2009080250描述了氟雷拉納的合成。該專利以2-甲基-4-甲醛肟苯甲酸叔丁酯為起始物料，在NCS作用下制備得到肟氯化合物后再與1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯進行1,3-偶極環加成反應，最后再在堿性條件下與2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺發生酰胺化反應制備得到氟雷拉納。合成路線如下：

專利CN109879826描述了氟雷拉納的另外合成路線。該專利提前將2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基團和苯甲酸進行縮合，最后和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯進行1,3-偶極環加成反應制備得到氟雷拉納。該條路線由于2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基團含有裸露的氨基活性反應位點，因此在鹵化和最后1,3-偶極環加成反應過程中會產生大量副反應，導致最終產品純化困難和總收率偏低。合成路線如下：

專利WO2009001942/EP2172462/WO2021038501描述了氟雷拉納的另外合成路線。該路線以1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-2-甲基苯甲酸作為起始物料，在堿的作用下反應得到化合物4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁酰基)-2-甲基苯甲酸三乙胺鹽,后者使用Ac₂O/DMAP條件脫除一分子水得到α,β-不飽和酮化合物；α,β-不飽和酮化合物在鹽酸羥胺作用下發生異噁唑成環反應得到相應的羧酸中間體；后者再和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺發生縮合反應實現氟雷拉納的合成。相關合成路線如下：