[發明專利]異噁唑化合物的制備

在審

• 申請號: 202210280053.8
• 申請日: 2022-03-22
• 公開（公告）號: CN114591259A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 鄒平;張帥;邱小龍;黃佳維;胡林;陸信偉;葛杰
• 申請（專利權）人: 江蘇慧聚藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備異噁唑啉化合物4-(5-(3-取代-5-取代-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(式IV)的方法,具體為1-取代-3-取代-5-(3,3,3-三氟丙-烯-2-基)苯(式I)在堿/溶劑作用下和1,1-二溴甲醛肟(式II)發生反應制備得到3-溴-5-(3-取代-5-取代-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑(式III)；化合物3-溴-5-(3-取代-5-取代-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑(式III)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯甲酸發生Suzuki偶聯反應，制備得到4-(5-(3-取代-5-取代-苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。反應路線如下：

2.如權利要求1所示的制備方法，反應第一步所使用的堿為Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃。

3.如權利要求1所示的制備方法，反應第一步所使用的溶劑為EtOAc、THF、2-Me-THF、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚。

4.如權利要求1所示的制備方法，反應第二步所使用的溶劑為Suzuki偶聯反應常用的溶劑，包括甲醇、異丙醇、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六環、甲苯、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺。

5.如權利要求1所示的制備方法，反應第二步所使用的催化劑為含鈀催化劑，包括Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、[3-(1,3-(MeO)₂-C₆H₃-)C₆H₄-Cy₂P]₂PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(dppf)Cl₂、PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd₂(dba)₃·CHCl₃和(t-Bu₃P)₂Pd。

6.如權利要求1所示的制備方法，反應第二步所使用的堿為NaHCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、Et₃N、CsF、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、KOAc、LiOH、(i-Pr)₂NEt、K₃PO₄。

7.如權利要求1所示的制備方法，式I、式III、式IV中R₁為Cl、CF₃。

8.如權利要求1所示的制備方法，式I、式III、式IV中R₂為Cl、CF₃。