[發明專利]戈舍瑞林緩釋微球組合物

在審

• 申請號: 202210279838.3
• 申請日: 2022-03-21
• 公開（公告）號: CN114569564A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 于崆峒;蔣朝軍;夏典蓉;杜保國;荊志宇
• 申請（專利權）人: 浙江圣兆藥物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/19;A61K38/09;A61K47/34;A61P15/00;A61P15/08;A61P35/00
• 代理公司: 杭州知見專利代理有限公司 33295
• 代理人: 趙越劍

本發明公開了一種戈舍瑞林緩釋微球組合物，所述戈舍瑞林緩釋微球組合物的起始原料包括戈舍瑞林或其可藥用鹽，以及乙交酯丙交酯共聚物；所述乙交酯丙交酯共聚物分子量分布為：分子量≥40000Da的占0.1?2％、15000Da≤分子量＜40000Da的占25?30％、8000Da≤分子量＜15000Da的占33?37％、5000Da≤分子量＜8000Da的占18?22％、2000Da≤分子量＜5000Da的占14?16％、500Da≤分子量＜2000Da的占1?3％。本發明顯著提高了藥物包封率的同時，明顯降低輔料用量，顯著減少患者體內不必要的輔料攝入，進一步提高人體安全性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑生產技術領域，特別涉及一種戈舍瑞林緩釋微球組合物。

背景技術

戈舍瑞林是人工合成的十肽，也是促性腺激素釋放激素(LHRH)類似物，與LHRH相比，其穩定性更加優越、與LHRH受體親和力更強，效價是LHRH百倍以上。戈舍瑞林功效因給藥方式和劑量的不同具體表現為正向促進和負向調節，當發生短期、低劑量給藥時，對垂體-性腺軸起到促進作用，臨床上可治療性功能低下、不排卵、青春期延后等癥狀。長期使用則抑制垂體-性腺軸分泌LHRH，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，臨床上用于治療性激素依賴性疾病，如前列腺癌、乳腺癌、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、性早熟等，停藥后作用可逆轉。

戈舍瑞林緩釋制劑體內給藥后，載體表面藥物會引起血藥濃度急劇上升，對垂體-性腺軸起到順時興奮作用，這個過程中體內性激素水平短暫上升，隨后將進入持續釋放期，對垂體-性腺軸起到長期抑制作用，具體表現為性激素分泌能力下降。在每28天用藥一次治療中，睪酮濃度將一直保持在去勢后的濃度范圍，從而持續發揮治療效果。因此，適當的前期突釋是很有必要的，將引發負反饋調節機制，前期血藥濃度提升至一定水平后，才能夠保證后期睪酮濃度一直保持在去勢后的濃度范圍。

目前市售戈舍瑞林長效制劑商品名(諾雷德)，是由阿斯利康開發銷售的植入劑，作用時間可維持一個月，1987年在法國獲準上市，1989年獲FDA批準上市，劑量3.6mg/支，適應癥為閉經前的晚期乳腺癌、子宮內膜異位癥和前列腺癌。該植入劑為直徑1.2mm、長度1cm的圓筒形顆粒，需要特殊設備和專業人員進行給藥，注射前藥栓預置于一次性針筒內，采用16號針(外徑1.61mm、長30mm)進行注射。植入劑對患者創傷較大，注射引起疼痛程度大，所以順應性差。除此之外，是熱熔擠出(HME)制成的戈舍瑞林植入劑，其簡要工藝流程為：戈舍瑞林與PLGA分別溶于醋酸→溶液混勻→過濾除菌→冷凍干燥→加熱擠壓→切割裝配→包裝，這種連續生產工藝，也存在諸多優點：連續生產、步驟少、放大效應小(無液中干燥等溶劑去除步驟)，但采用HME技術包封多肽類藥物，擠出時高溫及醋酸一元的殘留將不可避免的增加多肽有關物質至較高水平(總雜＞2％，醋酸戈舍瑞林植入劑質量回顧與分析《藥物分析雜質》)。

因此，開發一種有關物質水平低、順應性更好的醋酸戈舍瑞林長效緩釋劑是很有必要的。

目前國內多家企業紛紛投入戈舍瑞林微球的開發，山東綠葉采用S/O/W方法制備戈舍瑞林微球(CN104107434B)，該方法API制粒技術對藥物活性、釋放行為影響均較大，API批間粒度分布差異很容易造成微球體內釋放行為不穩定。根據其披露的API粒度分布d50(實施例0.067～3.44μm)及微球D(4,3)(體積四次矩平均徑)(實施例88.5～157.4)可推測，微球粒度分布中位徑為75～150μm(根據D(4,3)與d50關系換算)，需要20～21G針給藥。

賽樂醫藥披露一種戈舍瑞林植入劑的制備方法(CN102755627B)，其制備原理與基本一致，只是改進了溶劑殘留，并未解決植入劑注射時帶來的疼痛效應。

齊魯制藥披露一種醋酸戈舍瑞林微球的制備方法(CN109692325A)，這里復凝聚法的種種弊端(粒度分布寬、溶劑殘留高、環境壓力大、成本高、批量小)不再贅述。