[發明專利]藥物中間體及合成方法、異喹啉類衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 202210278645.6
• 申請日: 2022-03-21
• 公開（公告）號: CN114573506B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 孫麗夢;楊蓓蓓
• 申請（專利權）人: 邦恩泰（山東）生物醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07D217/22
• 分類號: C07D217/22;C07D405/12;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及預防或治療阿爾茨海默病、帕金森等相關疾病藥物的合成，具體涉及一種藥物中間體及合成方法、異喹啉類衍生物的合成方法。藥物中間體，化學結構如式II所示：其中，X為鹵素，R為氨基保護基。本發明藥物中間體的合成操作簡單、條件溫和、收率較高，而且采用該藥物中間體能夠制備出異喹啉類衍生物。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及預防或治療阿爾茨海默病、帕金森等相關疾病藥物的合成，具體涉及藥物中間體及合成方法、異喹啉類衍生物及其合成方法。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

有研究表明，阿夫唑嗪、特拉唑嗪以及異喹啉類衍生物不僅具有治療或預防帕金森病的作用，而且具有預防或治療阿爾海默病的作用。

然而，經過發明人對目前公開的技術文獻的研究，目前尚未有所述異喹啉類衍生物的化學合成方法的記載。

發明內容

本發明所述異喹啉類衍生物與阿夫唑嗪化學結構式極為類似，區別在于所述異喹啉類衍生物的主環為異喹啉，阿夫唑嗪的主環為喹唑啉。

經過發明人研究了解，目前制備阿夫唑嗪的路線主要分為3種分別如下：

路線1：

路線2：

路線3：

其中，路線1是從阿夫唑嗪公開以來最先公開的工藝路線，而且是目前阿夫唑嗪大規模生產的更為常規的工藝路線。

然而，采用上述阿夫唑嗪的路線1合成本發明所述異喹啉類衍生物時，存在的問題是需要如下結構式的原料：

但是，上述化學結構的化合物并不是現有化合物。

因而本發明只能通過以下化學結構的進行合成。

當采用上述原料合成異喹啉類衍生物時，需要分別在異喹啉的1、3位上由胺來取代異喹啉上的鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等)，但是與喹唑啉環結構相比，異喹啉環結構的5位為碳，導致其電子云分布與喹唑啉的電子云分布完全不同，而異喹啉環的電子云分布不利于1、3位的胺取代，尤其是6、7位連接甲氧基，更加不利于1、3位的胺取代。

同時本發明的發明人進行以下實驗，先將式I所示化合物制成化合物a，然后利用化合物a與N-甲基-N'-四氫呋喃甲酰基丙二胺進行反應時，無法獲得目標產物。其主要原因是，化合物a與N-甲基-N'-四氫呋喃甲酰基丙二胺反應的溫度過高，導致1位上的氨基被消耗掉，因而不能獲得本發明所述的異喹啉類衍生物。

綜上，本領域根據現有技術無法獲得本發明所述異喹啉類衍生物的合成方法。

本發明的目的是提供一種藥物中間體及合成方法、異喹啉類衍生物的合成方法，本發明藥物中間體的合成操作簡單、條件溫和、收率較高，而且采用該藥物中間體能夠制備出異喹啉類衍生物。

為了實現上述目的，本發明的技術方案為：

一方面，一種藥物中間體，化學結構如式II所示：

其中，X為鹵素，例如氟、氯、溴、碘等；R為氨基保護基，例如芐基、取代芐基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基等。