[發明專利]芬苯達唑類似物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210272948.7
• 申請日: 2022-03-18
• 公開（公告）號: CN114685430B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 余露山;彭一;曾蘇
• 申請（專利權）人: 浙江大學;浙江大學金華研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D235/30;A61P35/00;A61K31/454;A61K31/4184
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供芬苯達唑類似物及制備方法和應用。具體為：1?{4?[5?(苯硫基)?1H?1,3?苯并咪唑?2?基]哌啶?1?基}丙?2?烯?1?酮；1?[(3R)?3?[5?(苯硫基)?1H?吲唑基?1?基]哌啶?1?基]丙?2?烯?1?酮；1?[(3R)?3?[5?(苯硫基)?2H?吲唑基?2?基]哌啶?1?基]丙?2?烯?1?酮；[5?(苯硫基)?1H?苯并咪唑?2?基]丙烯酰胺。本發明通過對芬苯達唑的母核進行不同的取代基修飾合成列芬苯達唑結構類似物。本發明的芬苯達唑及類似物體外可抑制HeLa細胞增殖，提高HeLa細胞中的活性氧濃度，進而激活下游凋亡通路，可在制備抗宮頸癌藥物中應用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種芬苯達唑類似物及制備方法和應用。

背景技術

癌癥是全球主要的公共衛生問題，其發病率和致死率總體呈現逐年上升的趨勢。惡性腫瘤的高發病率和高死亡率，使得研究腫瘤發生機制及影響因子等，研制抗癌藥物成為當今熱點。

對癌癥進行探索和治療的過程中，除了將希望寄托于開發新的抗癌藥物，研究者逐漸將目光投向了非抗腫瘤藥物。這為癌癥的治療打開了一個新窗口，這使之成為經典的抗癌藥物發現和開發方法的絕佳替代策略。在這其中，抗寄生蟲類藥物吸引了多方關注，尤其是苯并咪唑類抗寄生蟲給藥在抗腫瘤藥開發中具有強大潛力。

在多種癌細胞以及腫瘤動物模型的實驗中，這些多效苯并咪唑類藥物具有顯著的抗癌作用，特別是作為有效的微管破壞劑，抗血管生成藥和抗轉移藥，免疫檢查點抑制劑，低氧誘導因子，以及凋亡和M1極化的誘導劑等。這些抗癌作用歸因于其具有多個作用點，包括誘導固有凋亡，調節經典的增殖相關信號通路Wnt/β-catenin，JAK/STAT-3，JNK，MEK/ERK和刺猬信號通路，調控細胞因子和趨化因子分泌等。

芬苯達唑，是一種廣譜的苯并咪唑類抗寄生蟲藥，被廣泛應用于動物體內驅蟲。研究表明，芬苯達唑可以干擾微管蛋白形成，破壞動力微管，從而引起細胞G2/M期阻滯和凋亡。此外，芬苯達唑還可以阻礙葡萄糖攝取和ATP形成，干擾細胞的糖脂代謝，進一步參與細胞的代謝組學。近年來國內外研究表明，芬苯達唑在抗腫瘤方面表現出較好的研究價值，可以有效抑制肺癌細胞，尤其是K-RAS突變肺癌細胞的增殖和轉移，但其在其他癌種中的活性和作用機制還有待探究補充。

基于芬苯達唑在抗腫瘤方向的潛在應用價值，通過對其進行結構改造，開發新型結構類似化合物，改善其穩定性、靶向性及毒副作用，可以有效地提高治療水平，造福廣大腫瘤患者，同時，為芬苯達唑結構改造來源抗癌藥物的開發奠定基礎，也將為研發具有自主知識產權的治療藥物提供先導化合物。

發明內容

本發明的目的是提供芬苯達唑類似物，所述的芬苯達唑類似物為式3結構的1-{4-[5-(苯硫基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基}丙-2-乙二胺-1-酮、式4結構的1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-1H-吲唑基-1-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮、式5結構的1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-2H-吲唑基-2-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮、式6結構的[5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烯酰胺。

式3：1-{4-[5-(苯硫基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基}丙-2-乙二胺-1-酮

式4：1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-1H-吲唑基-1-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮

式5：1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-2H-吲唑基-2-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮

式6：[5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烯酰胺