[發明專利]芬苯達唑類似物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210272948.7
• 申請日: 2022-03-18
• 公開（公告）號: CN114685430B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 余露山;彭一;曾蘇
• 申請（專利權）人: 浙江大學;浙江大學金華研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D235/30;A61P35/00;A61K31/454;A61K31/4184
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

1.一種芬苯達唑類似物，其特征在于，所述的芬苯達唑類似物為：

2.權利要求1所述的芬苯達唑類似物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現：

(1)式3化合物的制備：

化合物3a在EtOH/THF混合溶液和Pd/C、H₂存在下反應，生成化合物3b，3b與化合物3c以及4-甲基-嗎啉在DMF溶液中，EDCI.HCl和HOBt存在下反應，將反應產物在乙酸乙酯中萃取，得到硅膠色譜法純化后的粗產物化合物3d和3e，化合物3d和3e的混合物中加入HOAc反應得到化合物3f，DCM溶液溶解3f并加入TFA得到化合物3g，化合物3g用2-甲基四氫呋喃溶解，加入NaHCO₃溶液，與丙烯酰氯的2-甲基四氫呋喃溶液反應生成化合物式3；反應式為：

(2)式4化合物的制備：

化合物4a與MsCl和TEA在THF中反應，得到化合物4b和4c的混合物，進行分離純化，4c的DMF溶液中加入NaH反應，并滴加化合物4b，反應得到化合物4d和4e的混合物，柱層析純化產物，將4d、4f和Pd₂(dba)₃、Xant-phos、DIEA的混合二惡烷溶液反應，過濾混合物并用乙酸乙酯洗滌，將所得的混合溶液真空濃縮濾液并通過硅膠色譜法進行純化，得到化合物4g，隨后，將4g在HCl-MeOH溶液中反應，濃縮得到化合物4h，化合物4h鹽酸鹽形式與TEA在DCM溶液中，并加入丙烯酰氯反應真空濃縮反應溶液，然后通過制備型HPLC純化，得到化合物式4；反應式為：

(3)式5化合物的制備：

將化合物4e、Pd(dppf)Cl₂、Xant-phos、t-BuOK和類似物4f在二惡烷溶液中催化反應，過濾混合物并用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮濾液并通過硅膠色譜法純化，得到化合物5a，將化合物5a與HCl-EtOAc溶液合并反應，將所得的反應混合物真空濃縮，得到化合物5b，向鹽酸鹽-5b的THF/H₂O溶液中加入K₃PO4，該混合物在反應中緩慢加入丙烯酰氯THF溶液，將反應混合物在反應結束后真空濃縮反應溶液，然后通過制備型HPLC純化，得到化合物式5；反應式為：

(4)式6化合物制備：

室溫條件下將化合物6a與24％的HBr溶液加熱回流反應后，加入NaOH溶液，調至PH值，并用乙酸乙酯萃取三次，合并后用飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯三次，收集有機相，加入無水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液進行真空濃縮，殘余物通過柱色譜純化，收集目標產物，真空旋干得到化合物6b，將化合物6c加入到THF溶液中，并加入DEPBT，室溫反應后，加入化合物6b，溶解后加DIEPA室溫攪拌，反應后加入飽和NaHCO₃淬滅反應，用等體積乙酸乙酯萃取，合并后用等體積飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯三次，收集有機相，加入無水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液進行真空濃縮，殘余物通過柱色譜純化，收集目標產物，真空旋干得到化合物式6；反應式為：

3.權利要求1所述芬苯達唑類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述腫瘤為宮頸癌。

4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤是通過抑制宮頸癌Hela細胞的增殖，限制Hela集落形成。

5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤是誘導Hela細胞G2/M期阻滯。

6.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤是誘導Hela細胞凋亡。

7.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤是抑制Hela細胞遷移和侵襲。

8.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤是提高Hela細胞內活性氧的含量。