[發(fā)明專(zhuān)利]具有抗腫瘤活性的七肽及其制備方法和應(yīng)用在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202210270711.5 | 申請(qǐng)日： | 2022-03-18 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN114478701A | 公開(kāi)（公告）日： | 2022-05-13 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 關(guān)一富;吳集日;邊賀東;楊林霞 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 廣西民族大學(xué) |
| 主分類(lèi)號(hào)： | C07K7/06 | 分類(lèi)號(hào)： | C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06;A61K38/08;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南寧新途專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 45119 | 代理人： | 但玉梅 |
| 地址： | 530003 廣西*** | 國(guó)省代碼： | 廣西;45 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 具有 腫瘤 活性 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明提供具有抗腫瘤活性的七肽及其制備方法和應(yīng)用，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。七肽為具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽或前藥。七肽采用Fmoc化學(xué)的固相合成法以較高的收率及效率合成得到，其中脫Fmoc保護(hù)為20％哌啶DMF溶液，縮合試劑為HATU，縮合過(guò)程中所用的堿為DIPEA。通過(guò)MTT法篩選了該類(lèi)七肽對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，它們的IC50值為0.18?22.16μM，具有較好的抗腫瘤活性，在相應(yīng)藥物的研制上有一定的應(yīng)用前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有抗腫瘤活性的七肽及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
癌癥，又稱(chēng)惡性腫瘤，已成為嚴(yán)重威脅世界各國(guó)人民身心健康的重大疾病之一。世界衛(wèi)生組織2019年的報(bào)告顯示，在183個(gè)國(guó)家中，70歲之前由于癌癥死亡的人數(shù)在其中112個(gè)國(guó)家排名第一或第二，在其中23個(gè)國(guó)家排名第三或第四。根據(jù)GLOBOCAN2020估計(jì)，2020年全球新增癌癥病例和死亡病例分別約為1930萬(wàn)和1000萬(wàn)(不包括非黑色素瘤皮膚癌)，癌癥新增病例逐年增加，預(yù)計(jì)2040年全球新增癌癥病例將達(dá)2840萬(wàn)，比2020年增加47％。由于癌癥治療的嚴(yán)峻形勢(shì)，迫切需要開(kāi)發(fā)更加高效、低毒的抗癌新藥。
多肽是由氨基酸分子以肽鍵相連的有機(jī)化合物，其分子質(zhì)量一般為1-10kDa，介于小分子和生物大分子之間。由于多肽具有高度的識(shí)別特異性、親和力及水溶性好等優(yōu)點(diǎn)，多肽的研究越來(lái)越受科研工作者的重視。七肽是指含有七個(gè)氨基酸殘基的多肽。在合成天然環(huán)肽mavacyocines的合成過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)含環(huán)丙基氨基酸殘基且具有良好抗腫瘤活性的新穎七肽，因此特出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于：針對(duì)上述存在的問(wèn)題，提供具有抗腫瘤活性的七肽及其制備方法和應(yīng)用，該類(lèi)七肽對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
具有抗腫瘤活性的七肽，所述七肽為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽或前藥，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、磺酸基、巰基、烷氧基、任何碳鏈、任何碳環(huán)及任何雜環(huán)、-(CH2)k-雜環(huán)基；其中k是1到6的整數(shù)；L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7各自獨(dú)立地選自氫或甲基。
優(yōu)選地，所述七肽為下述七肽1-10或其藥物上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明還提供具有抗腫瘤活性的七肽的制備方法，采用Fmoc化學(xué)的固相合成方法合成，包括以下步驟：
(1)將第一個(gè)氨基酸AA-Fmoc與CTC樹(shù)脂偶聯(lián)：將氨基酸AA-Fmoc、堿collidine溶于DCM中得混合反應(yīng)液，將混合反應(yīng)液加入到CTC樹(shù)脂中并振蕩1～2h，濾掉反應(yīng)液，再分別用DMF、DCM各洗滌樹(shù)脂兩次，得到Fmoc-AA-CTC樹(shù)脂；
(2)脫Fmoc保護(hù)基團(tuán)：將Fmoc-AA-CTC樹(shù)脂用體積濃度為20％的哌啶DMF溶液振蕩3～10min，濾掉反應(yīng)液，再分別用DMF、DCM各洗兩次，得AA-CTC樹(shù)脂；
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