[發明專利]一種富馬酸伏諾拉生的制備方法

在審

• 申請號: 202210266987.6
• 申請日: 2022-03-17
• 公開（公告）號: CN114573560A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 羅林;王懷秋;王曉飛;潘天龍
• 申請（專利權）人: 日照正濟藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C51/09;C07C57/15
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發明公開了一種富馬酸伏諾拉生的制備方法，屬于藥物合成領域，采用富馬酸鹽在有機溶劑和水的混合液中與伏諾拉生反應獲得富馬酸伏諾拉生，提高了收率和產品品質；另一方面有機溶劑和富馬酸可以回收循環使用，減少三廢的產生，降低生產成本。本發明具有原料易得、操作簡單、反應收率高、產品純度高、環保壓力小、成本低和易商業化生產的優點。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及制備高純度富馬酸伏諾拉生的方法。

技術背景

富馬酸伏諾拉生，由武田制藥于2015年開發上市，作為新型口服抗胃酸藥，主要治療跟胃酸相關疾病。富馬酸伏諾拉生對質子泵的抑制作用無需酸的激活，以高濃度進入胃中，首次給藥便能產生最大的抑制效應，且可持續24小時。同時具有良好的耐受性和安全性，其化學名稱為：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，CAS號：1260141-27-2，分子式：C₁₇H₁₆FN₃O₂S·C₄H₄O₄，分子量：461.46，結構式如下：

現有技術中如專利ZL2006800407897、ZL2017109790714、CN2019101964702、CN2019108981855、CN2019112952573、CN2016107238128、ZL2015109897464、ZL2016108789185、ZL2015100285655、CN2019108109325報道的制備富馬酸伏諾拉生均是采用伏諾拉生與富馬酸成鹽獲得：

在該制備方法中，由于富馬酸溶解度差，只有在甲醇、DMAC、DMF等溶劑中有相對好的溶解度，成鹽過程中用到高沸點的溶劑，且多用混合溶劑，導致溶劑不易回收三廢多，環保壓力大，影響產品質量，成鹽收率為75％左右。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料易得，工藝簡潔、經濟環保、三廢少，溶劑和試劑循環使用，安全可工業化生產高純度、高穩定性和高收率富馬酸伏諾拉生的制備方法，以克服現有技術存在的缺陷。

技術方案：本發明提供的富馬酸伏諾拉生制備方法合成路線如下：

中間體5和化合物7在有機溶劑和水的體積比例為1∶1～10的混合液中反應制得高純度富馬酸伏諾拉生(化合物8)。

在一些實施方案中，有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯其中的一種。

在一些實施方案中，化合物7選自富馬酸一鉀、富馬酸一鈉、富馬酸一鋰，優選富馬酸一鈉。

在一些實施方案中，中間體5和化合物7的摩爾比為1∶2.0～5.0，優選1∶2.0～3.0，更優選1∶2.0～2.3。

中間體5可采用現有技術中各種制備方法獲得，例如：

(1)化合物1和化合物2在催化劑作用下、在有機溶劑中反應制得中間體3；

(2)中間體3和甲胺反應生成中間體4；

(3)中間體4經還原劑還原得到中間體5。

步驟(1)中的催化劑為三乙胺，有機溶劑為乙腈。

步驟(3)中的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀。