[發(fā)明專利]一種富馬酸伏諾拉生的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210266986.1
• 申請日: 2022-03-17
• 公開（公告）號: CN114539219A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王曉飛;羅林;王懷秋;潘天龍
• 申請（專利權(quán)）人: 日照正濟藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬婧

本發(fā)明提供了一種富馬酸伏諾拉生的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。本發(fā)明公開的合成工藝路線，以市場易得、價格便宜的化合物為原料，反應(yīng)條件溫和，選擇性高，所用試劑少，后處理簡單，可以穩(wěn)定的得到高純度，高收率產(chǎn)品，穩(wěn)定的供應(yīng)富馬酸伏諾拉生。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸伏諾拉生的制備方法。

背景技術(shù)

胃酸相關(guān)疾病(ARDs)是一類胃酸與發(fā)病機理密切相關(guān)的上消化道疾病，包括胃食管反流病、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、及一些抗炎類藥引發(fā)的消化道疾病。ARDs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢。在中國，ARDs已經(jīng)成為重大疾病之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來了較大的經(jīng)濟負擔(dān)。在臨床上同質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療，是人類疾病的主要治療藥物。

富馬酸伏諾拉生作為鉀離子競爭性阻滯劑，體外活性實驗表明該化合物抑制質(zhì)子泵的能力是蘭索拉唑的400倍，其相對于Na⁺，K⁺-ATPase的選擇性在500倍以上，在體內(nèi)有更強的效能和更持久的抑酸作用。

富馬酸伏諾拉生作為新型口服抗胃酸藥，武田制藥已于2015年上市。其化學(xué)名為：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，結(jié)構(gòu)如下：

現(xiàn)有報道的富馬酸伏諾拉生的制備主要有以下合成路線：

武田原研專利CN101300229公開的富馬酸伏諾拉生制備路線如下：

以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛為原料，以乙腈為溶劑，N，N-二異丙基乙胺為縛酸劑、4-二甲胺基吡啶為催化劑，與3-吡啶磺酰氯反應(yīng)生成中間體5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺反應(yīng)生成席夫堿，硼氫化鈉還原得到伏諾拉生游離堿，再與富馬酸成鹽，但是該反應(yīng)路線中副反應(yīng)多，雜質(zhì)難以去除，需要多次精制且收率只有49.9％，無法得到高純度的富馬酸伏諾拉生。

該產(chǎn)品還原胺化生產(chǎn)過程中，會生成如下幾個雜質(zhì)極難去除：

CN104211618報道了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈為原料的合成路線：

該路線中氰基轉(zhuǎn)化到醛基需要用到雷尼鎳催化加氫，工藝生產(chǎn)存在很大的安全隱患，同時產(chǎn)生的雜質(zhì)I、II、III難以去除。

文獻J.Med.Chem.2012，55(9)，4446-4456和專利CN105085484報道了以苯基吡咯和甲胺醇反應(yīng)生成亞胺，經(jīng)硼氫化鈉還原，再進行Boc酸酐保護得到中間體((5-苯基-1-H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯，再與3-吡啶磺酰氯反應(yīng)，最后脫Boc保護得到伏諾拉生游離堿，再與富馬酸成鹽得到富馬酸伏諾拉生：

該路線通過增加Boc保護氨基，去除了反應(yīng)過程中的雜質(zhì)III，純度有所提高，但雜質(zhì)I和雜質(zhì)II無法去除，且磺酰化反應(yīng)中用到了鈉氫高危試劑，安全性大大減弱，同樣不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為彌補富馬酸伏諾拉生現(xiàn)有合成工藝的技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開了一種新的合成工藝路線，以市場易得、價格便宜的化合物為原料，反應(yīng)條件溫和，選擇性高，所用試劑少，后處理簡單，可以穩(wěn)定的得到高純度，高收率產(chǎn)品，穩(wěn)定的供應(yīng)富馬酸伏諾拉生。

本發(fā)明合成路線如下：

具體步驟：