[發明專利]一種富馬酸伏諾拉生的制備方法

在審

• 申請號: 202210266986.1
• 申請日: 2022-03-17
• 公開（公告）號: CN114539219A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王曉飛;羅林;王懷秋;潘天龍
• 申請（專利權）人: 日照正濟藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

1.一種富馬酸伏諾拉生的制備方法，其特征在于，包含以下合成路線：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

(1)化合物1和化合物2在有機溶劑中，在催化劑和堿試劑的作用下發生酰化反應，生成化合物3；

(2)化合物3與甲胺經還原胺化反應得到化合物4；

(3)化合物4與二碳酸二叔丁酯反應，經酸洗后得到化合物5；

(4)化合物5在酸性條件下脫Boc保護得到化合物4；

(5)化合物4與富馬酸成鹽得到化合物6即富馬酸伏諾拉生。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中催化劑為DMAP，與化合物1的摩爾比為(0.1～1)∶1.0，化合物2與化合物1的摩爾比為(1～2)∶1.0；反應溶劑選自四氫呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷；堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鈉，與化合物1的摩爾比為(1.1～1.8)∶1.0。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，催化劑DMAP與化合物1的摩爾比為0.2∶1，化合物2與化合物1的摩爾比為1.1∶1，堿試劑為三乙胺。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中甲胺與化合物3的摩爾比為(1～4)∶1.0；還原劑選自硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，與化合物3的摩爾比(0.5～1)∶1.0。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中二碳酸二叔丁酯與化合物4的摩爾比為(0.9～2.0)∶1.0；步驟(3)中所述的酸為弱酸，選自低濃度的檸檬酸水溶液、稀鹽酸，氫溴酸，乙酸，溶劑為極性質子或非質子溶劑，優選二氯甲烷、甲苯；反應溫度為15℃-45℃。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中二碳酸二叔丁酯與化合物4的摩爾比為(1.0～1.5)∶1；反應溫度為20℃-30℃；后處理酸選用pH為2-3的稀鹽酸溶液。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)采用的酸選自濃鹽酸、三氟乙酸、氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液，與化合物5的摩爾比為(2.0～6.0)∶1.0，優選(4.0～5.0)∶1。

9.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中富馬酸與化合物4的摩爾比為(1.0～2.0)∶1.0，優選(1.0～1.2)∶1，更優選(1.05～1.15)∶1。

10.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，還包含精制步驟，選用甲醇水的體積混合比例為1.0∶(0.5～2.0)，析晶溫度為-10℃～20℃。