[發明專利]一種法維拉韋中間體羥基物的純化方法

在審

• 申請號: 202210262972.2
• 申請日: 2022-03-17
• 公開（公告）號: CN114478404A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 蔡建光;王靈輝;林塘煥;蔡晨鑫;陽凱;孫鵬;陳立茹;吳忠偉;楊志清;杜家秋
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種法維拉韋中間體羥基物(式Ⅱ)的純化方法，所述方法包括：向羥基物(式Ⅱ)溶液中加入有機溶劑A和無機堿水溶液，分液，保留水相；調節水相pH值至酸性，加入有機溶劑B，分液，收集有機相；收集的有機相中加入水，減壓濃縮，降溫析晶，過濾得羥基物(式Ⅱ)。該純化方法可以得到高純度的結晶性羥基物(式Ⅱ)游離堿(非成鹽形式)固體，解決了羥基物(式Ⅱ)呈油狀物而不易得到固體的問題，其純度可達99.6％，且收率高(均在70％以上)。同時，該純化工藝操作簡單，便于工業化放大，具有十分良好的產業化前景。

技術領域

本發明涉及藥物純化領域，具體涉及一種藥物中間體的純化方法，特別涉及一種法維拉韋中間體羥基物(式Ⅱ)的純化方法。

背景技術

法維拉韋(式Ⅰ)，其化學名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是由日本富山化工制藥公司開發的靶向RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)的新型廣譜抗病毒藥物，于2014年3月在日本批準上市，用于治療新型和復發型流行性感冒。法維拉韋(式Ⅰ)的作用機制主要是進入體內后在一系列細胞磷酸激酶的作用下，生成其核苷類似物三磷酸的形式，從而干擾病毒的復制和轉錄。研究發現法維拉韋(式Ⅰ)在體外或體內對多種RNA病毒有良好的抑制活性，有望開發并應用于多種病毒感染的治療，具有良好的市場前景。

6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(簡稱羥基物，式Ⅱ)是合成原料藥法維拉韋(式Ⅰ)的高級中間體，其通過一步水解反應即可轉為法維拉韋(式Ⅰ)，化學反應方程式如下：

若羥基物(式Ⅱ)的純度低，無疑將會增大法維拉韋(式Ⅰ)成品除雜的難度；與此同時，羥基物(式Ⅱ)并不容易固化，易于成為油狀物，溶劑的包裹將會導致投料的不準確，從而導致化學反應工藝的不穩定性。故獲得高純度的固態羥基物(式Ⅱ)是技術問題解決的難度所在。

富士膠片富山化學株式會社公開了專利CN201510024656.1，該專利背景技術中明確了本領域公認的難題，即“6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(式Ⅱ)可溶于水和多種有機溶劑，因此不易通過簡便操作，以高收率從反應混合物中分離”，因此其選擇采用羥基物(式Ⅱ)和有機胺成鹽的方式獲得羥基物有機胺鹽(式Ⅲ)。該處理工藝可以得到羥基物有機銨鹽(式III)(該專利并未記載具體的純度數據)，但后續制備法維拉韋(式Ⅰ)涉及的水解工藝還需設法去除加入的有機胺以獲得游離的羥基物(式Ⅱ)，增加了法維拉韋(式Ⅰ)不必要的生產成本，而且使用了摩爾當量的有機胺，有機胺價格昂貴，且有機胺的使用同時增大了廢水處理的成本。

富山化學工業株式會社公開了專利CN201180053816.5，其采用新的化學反應制備得到羥基物(式Ⅱ)，但前體化合物(式Ⅳ)結構復雜需要諸多化學反應才能制備得到，且該制備方法需要采用離子交換樹脂DOWEX過柱進行純化處理，限制了該技術的產業化放大。

發明內容

本發明提供了一種法維拉韋中間體羥基物(式Ⅱ)的純化方法。該純化方法可以得到高純度的結晶性羥基物(式Ⅱ)游離堿(非成鹽形式)固體，解決了羥基物(式Ⅱ)呈油狀物而不易得到固體的問題，其純度可達99.6％，收率高(均在70％以上)。該純化工藝操作簡單，便于工業化放大，具有十分良好的產業化前景。

本發明采取的技術方案為：

一種法維拉韋中間體羥基物(式Ⅱ)的純化方法，所述方法包括：

①向羥基物(式Ⅱ)溶液中加入有機溶劑A和無機堿水溶液，分液，保留水相；

②調節水相pH值至酸性，加入有機溶劑B，分液，收集有機相；

③收集的有機相中加入水，減壓濃縮，降溫析晶，過濾得羥基物(式Ⅱ)；

所述有機溶劑A、有機溶劑B任意選自與水不互溶的有機溶劑C。