[發(fā)明專利]一種法維拉韋中間體羥基物的純化方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210262972.2
• 申請(qǐng)日: 2022-03-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114478404A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡建光;王靈輝;林塘煥;蔡晨鑫;陽(yáng)凱;孫鵬;陳立茹;吳忠偉;楊志清;杜家秋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/24
• 分類號(hào): C07D241/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種法維拉韋中間體羥基物(式Ⅱ)的純化方法，其特征在于，所述方法包括：

①向羥基物(式Ⅱ)溶液中加入有機(jī)溶劑A和無(wú)機(jī)堿水溶液，分液，保留水相；

②調(diào)節(jié)水相pH值至酸性，加入有機(jī)溶劑B，分液，收集有機(jī)相；

③收集的有機(jī)相中加入水，減壓濃縮，降溫析晶，過(guò)濾得羥基物(式Ⅱ)；

所述有機(jī)溶劑A、有機(jī)溶劑B任意選自與水不互溶的有機(jī)溶劑C。

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟①中，羥基物(式Ⅱ)溶液通過(guò)

方法1：將羥基物(式Ⅱ)溶于溶劑1中來(lái)提供；或者

方法2：通過(guò)使3,6-二氟-2-氰基吡嗪(式V)在溶劑2中進(jìn)行水解反應(yīng)來(lái)提供，反應(yīng)式如下：

優(yōu)選采用方法2來(lái)提供。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的純化方法，其特征在于，所述溶劑1、溶劑2任意選自腈類、芳烴類、醚類、酮類、醇類、酰胺類、亞砜類、鹵代烷烴類中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選芳烴類、醚類、酰胺類或亞砜類中的一種或幾種的混合物，更優(yōu)選酰胺類或亞砜類中的一種或幾種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑C選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或幾種的混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述步驟①中無(wú)機(jī)堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述步驟①中無(wú)機(jī)堿水溶液的質(zhì)量濃度為1～30％，優(yōu)選5％～10％；無(wú)機(jī)堿水溶液和羥基物(式Ⅱ)的體積質(zhì)量比為4～10：1，單位是mL/g。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述步驟②中調(diào)節(jié)水相pH值所用的酸為無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸；調(diào)節(jié)水相pH值至pH≤3。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述步驟③中加入的水和收集的有機(jī)相的體積比為0.1～2.0：1，優(yōu)選0.5～1.0：1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所述步驟③中減壓濃縮的溫度為50～100℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的純化方法，其特征在于，所得羥基物(式Ⅱ)為結(jié)晶性固體，其X-射線粉末衍射圖譜，以度表示的2θ在8.1±0.2°、8.8±0.2°、16.1±0.2°、18.8±0.2°、19.5±0.2°、23.0±0.2°、29.0±0.2°處有特征峰。