[發明專利]一種水飛薊賓納米混懸液、其凍干制劑及制備方法

在審

• 申請號: 202210252432.6
• 申請日: 2022-03-15
• 公開（公告）號: CN114533667A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 劉喜綱;張領;程佳慧;常金花;劉沛;王汝興
• 申請（專利權）人: 承德醫學院
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K31/357;A61K47/20;A61K47/32;A61K47/26;A61P1/16
• 代理公司: 北京細軟智谷知識產權代理有限責任公司 11471
• 代理人: 秦瓊

本發明涉及一種水飛薊賓納米混懸液、其凍干制劑及制備方法，所述的水飛薊賓納米混懸液包括水飛薊賓、穩定劑和水，所述的水飛薊賓與穩定劑的質量比為1～10:1，所述的穩定劑為聚乙烯己內酰胺?聚醋酸乙烯酯?聚乙二醇接枝共聚物和十二烷基硫酸鈉的組合物，所述的聚乙烯己內酰胺?聚醋酸乙烯酯?聚乙二醇接枝共聚物與十二烷基硫酸鈉的質量比為1～5:1～5。本發明通過調節穩定劑的組成、制備方法及參數以優化納米藥物的粒徑，最終制備的水飛薊賓納米混懸液，顯著地提高了難溶性原料藥水飛薊賓的溶出度和生物利用度。

技術領域

本發明屬于水飛薊賓藥物制劑技術領域，具體涉及一種水飛薊賓納米混懸液、其凍干制劑及制備方法。

背景技術

水飛薊賓(Silybin，Sy)由菊科植物水飛薊果實提取分離所得，屬黃酮木質素類化合物，具有促進受損害細胞膜復原、保護正常肝臟細胞等功效，毒性小，不良反應輕微。其保肝機制為對肝臟細胞形成一層保護膜阻擋毒性物質、減小肝臟細胞被游離基破壞的機會、刺激蛋白質的合成促進肝臟細胞修復助長細胞新生等。

水飛薊賓屬于BBSⅡ類藥物，水溶性差，生物利用度低，很大程度上限制了水飛薊賓的應用。難溶性藥物可以通過減小藥物的粒徑來增加藥物的表面積，進而增加溶出度。納米混懸液(Nanosuspension，NS)是在溶液中加入少量表面活性劑，用適當技術將藥物粒子穩定在其所形成的分散體系中。NS制備過程中，需要使用適量的穩定劑來降低粒子的聚集速度以及選擇適合的制備方法。另外，制備納米混懸液后需要將其固化，一般采用冷凍干燥的方法進行固化，為了防止冷凍干燥過程水飛薊賓納米混懸液團聚，需要加入凍干保護劑。不同的穩定劑組成、不同的制備方法以及凍干保護劑對于納米藥物的穩定性、藥物溶出性及生物利用度均有較大影響。因此，尋找合適的穩定劑、制備方法以及凍干保護劑對于制備具有良好臨床應用前景的水飛薊賓納米混懸液劑至關重要。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種水飛薊賓納米混懸液，所述的水飛薊賓納米混懸液采用了特定的離子型穩定劑與非離子型穩定劑相結合作為穩定劑并進行適合的重量配比進行制備，所述穩定劑能夠吸附在藥物納米晶體表面，從提供足夠的空間位阻和靜電排斥力兩方面共同作用，有效防止粒子聚集，使得水飛薊賓納米混懸液具有更好的穩定性。

具體的，本發明提供一種水飛薊賓納米混懸液，所述的水飛薊賓納米混懸液包括水飛薊賓、穩定劑和水，所述的水飛薊賓與穩定劑的質量比為1～10:1，所述穩定劑為聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)和十二烷基硫酸鈉(SDS)的組合物，所述的soluplus與SDS的質量比為1～5:1～5。優選的，所述的水飛薊賓與穩定劑的質量比為10:1，所述的soluplus與SDS的質量比為1:5。

本發明的第二目的在于提供前述水飛薊賓納米混懸液的制備方法。所述的制備方法為反溶劑沉淀法。

本發明所述的反溶劑沉淀法制備水飛薊賓納米混懸液的方法，包括如下步驟：(1)將穩定劑溶于水中，得到水相；將水飛薊賓溶于有機溶劑中，得到有機相；(2)在超聲粉碎作用下，將有機相滴入水相，完畢后除去有機溶劑，即得所述的水飛薊賓納米混懸液。優選的，步驟(1)中，所述的有機溶劑為無水乙醇，所述的無水乙醇與水的體積比為1:7-10；步驟(2)中，采用細胞超聲粉碎機進行超聲粉碎，超聲的功率為65-260w，超聲的時間為7-31min。

本發明的第三目的在于提供前述水飛薊賓納米混懸液制備的凍干制劑。根據本發明所述的凍干制劑，按如下方法制備得到：向水飛薊賓納米混懸液中加入凍干保護劑，經冷凍干燥，即得。所述的凍干保護劑優選為甘露醇，所述的甘露醇的添加量為水飛薊賓納米混懸液重量的5％。

本發明的有益效果為：