[發明專利]N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 202210251646.1
• 申請日: 2022-03-15
• 公開（公告）號: CN114736154B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 岳永力;沈艷陽;饒經緯;魯飛;林立;柯尚峰
• 申請（專利權）人: 安慶朗坤藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/30
• 分類號: C07D213/30
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 楊文晰

本發明提供一種醫藥中間體N?（3?氯?4?（2?吡啶甲氧基）苯基）?2?氰基乙酰胺的制備方法，該方法以3?氯?4?氟硝基苯和2?吡啶芐醇為原料，在堿性條件下發生取代反應，生成N?（3?氯?4?（2?吡啶甲氧基）硝基苯；然后在酸性條件下，用鐵粉還原，生成N?（3?氯?4?（2?吡啶甲氧基）苯胺；然后和氰基乙酸在縮合劑條件下發生縮合反應，生成N?（3?氯?4?（2?吡啶甲氧基）苯基）?2?氰基乙酰胺。該方法操作簡單，條件溫和，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種醫藥中間體N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制備方法。

背景技術

N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(CAS:915945-31-2)是HER-2受體酪氨酸激酶抑制劑來那替尼和馬來酸吡咯替尼的重要醫藥中間體。專利WO2006127205報道了3-氯-4-硝基苯和2-吡啶芐醇為原料進行取代反應，在鋅粉條件下還原，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺，然后和氰基乙酸乙酯在高溫下縮合反應制備N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成路線，但該反應反應溫度較高(120℃-125℃)，雜質較多，收率較低(30％)，不利于工業生產。中國專利CN108084085A則公開了利用3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸發生縮合反應，然后和2-吡啶芐醇在強堿性條件下取代反應，制備N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的方法；但該反應3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸縮合反應易于發生，生成的中間體發生取代反應時活性大幅降低，且酰胺在堿性條件下易于水解，收率低。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制備方法，該方法以3-氯-4-氟硝基苯和2-吡啶芐醇為原料，在堿性條件下發生取代反應，反應完成后，抽濾，濾餅在水溶液中打漿，抽濾后干燥，得高收率、高純度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯；N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯在乙醇和水的混合溶劑中，加入酸和還原鐵粉，反應完成后，抽濾，舍棄濾餅，濾液減壓濃縮除去乙醇，降至室溫后，抽濾，濾餅干燥，得高收率和高純度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；再利用N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺和氰基乙酸在縮合劑(DCC，EDCI，DCI等)作用下，發生縮合反應，反應完成后，趁熱抽濾，濃縮溶劑后加水低溫析晶，得目標產物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺，該制備路線反應溫和，收率高，易于工業化生產。

具體的說，本申請通過以下的技術路線來實現的：

一種N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制備方法，其制備步驟如下；

2)3-氯-4-氟硝基苯(I)和2-吡啶甲醇(II)溶解在溶劑I中，加入固體的無機堿，在堿性條件下，30-50℃發生取代反應后，抽濾，取濾餅在水溶液中打漿，再次抽濾，60℃鼓風干燥后獲得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)；

上述溶劑I包括四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙腈，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯中的至少一種，優選使用乙腈；

所用無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉，碳酸鉀中的至少一種，優選的使用氫氧化鉀；

上述2-吡啶甲醇(II)與3-氯-4-氟硝基苯(I)的摩爾比為1.03～1.2:1；

上述無機堿與3-氯-4-氟硝基苯(I)的摩爾比1.1～1.4:1；

2)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)溶解于乙醇水溶液中，20-40℃加入酸和還原鐵粉反應，反應結束后抽濾，取濾液減壓濃縮除去乙醇，降至室溫后，再次抽濾，取濾餅干燥后，獲得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；

所述的乙醇水溶液中乙醇與水的體積比為3～5：1。